4月8日，美国医疗保险和医疗补助服务中心在经过对试验数据和患者反馈的研究后，宣布将限制阿尔茨海默病（AD）药物Aduhelm（aducanumab）在美国联邦医疗保险（Medicare）内的覆盖范围，仅限于参加临床试验的患者。接连不断的打击，使得Aduhelm身陷泥潭。

01 争议不断的Aduhelm

作为“20年来首个FDA批准的阿尔兹海默病新药“，Aduhelm是FDA批准的首款能减缓阿尔茨海默症患者认知能力下降的药物。但Aduhelm从研发到上市可谓一波三折，目前的情况也不容乐观。

安全和效果问题是Aduhelm一直以来最大的争议。

Aduhelm是基于淀粉样蛋白假说研发的药物，但淀粉样蛋白假说在AD领域充满争议，而且其临床试验不完整，加上两个III期试验数据结果截然相反，各种信息都表明Aduhelm效果并不显著，这让FDA咨询委员会的专家对其上市提出强烈反对意见，0票支持其上市。

另外，外界一直对Aduhelm的安全性存疑，仅去年第四季度，427名接受Aduhelm治疗的患者中就至少有3人死亡，虽然渤健公司否认死亡病例均与Aduhelm治疗无关。

原本上市无望的Aduhelm最终还是通过“加速审评”获批用于阿尔兹海默病，FDA药物评估和研究中心作出解释，“Aduhelm通过加速审评，是因为我们希望尽早为患有严重疾病的患者提供具有潜在价值的疗法，他们十分需要这些药物。尽管这些药物的效益存在不确定性，但我们预期其在临床上能起到效果，益处会大于风险。” 简单地说，FDA认可淀粉样蛋白假说，认为大脑中β淀粉样蛋白斑块的减少对患者能起到一定作用。

面对FDA刚愎自用的操作，咨询委员会感到失望，更有3位专家接连辞职以示不满和抗议。

由于争议太大，获批一个月后，FDA决定收缩Aduhelm适应症范围，将适应证修改为用于治疗轻症AD患者。自2021年6月上市以来，Aduhelm销售额仅为300万美元，远低于预期，为了能进入医保，渤健还将单疗程花费从5.6万美元降至2.82万美元。

争议不断的Aduhelm前景越来越暗淡，而在3月份，作为渤健的阿尔茨海默病联盟合作伙伴卫材也抽身离去，不再与渤健分享Aduhelm的销售利润并共同承担损失，同时渤健将独立负责Aduhelm的开发决策和商业化。另外，欧洲和日本都拒绝了Aduhelm的上市申请。

或许，Aduhelm能够在美国上市的原因是阿尔茨海默病领域实在太需要新药了。

02
阿尔兹海默病药物研发难度为地狱级别

《2021 年世界阿尔茨海默病报告》数据显示，全世界有5,500多万人患病，预计到2030年将达到7,800万。这表明了阿尔兹海默病市场前景广阔，研发成功意味着占据数百亿市场。

2002年以来，全球药企前赴后继投入了数千亿美元用于阿尔茨海默症新药研发，但超200项研究中，成功上市的AD药物仅有1个。而在Aduhelm上市以前，治疗阿尔茨海默病的药物都只能短暂改善患者的症状，不能减轻病理变化，也不能逆转或减缓疾病进程。

《科学美国人》表明，阿尔茨海默病的药物研发被认为是所有药物研究中失败率最高的——99.6%，而癌症的药物研究失败率为81%。

各大制药巨头也曾挑战过阿尔兹海默病，无一例外都在“这座大山“面前败下阵来：

2012 年，强生/辉瑞的单抗药物bapineuzumab在III期临床惨遭失败；
2014年，瑞士制药巨头罗氏旨的单抗药物gantenerumab III期临床数据令人失望；
2016年，制药巨头礼来广受瞩目的阿兹海默病新药solanezumab在III期临床试验数据未达预期；
2017年，默沙东宣布停止开发BACE抑制剂（减低血浆中β-淀粉样蛋白的水平）药物verubecestat；
2018年，礼来和阿斯利康宣布终止治疗AD的全球III期临床试验项目lanabecestat（BACE抑制剂）。

03
阿尔兹海默病药物研发为何是个巨坑

阿尔兹海默病新药研发频频失利的根本原因是病因和发病机制不清楚：

现在所有的治疗AD的药物研发都是建立在假说的基础上，虽然有许多关于阿尔茨海默病的致病机理和相关靶点，如早期的“胆碱酯酶假说”、“谷氨酸功能假说”，以及后来的“神经炎症假说“、“β-淀粉样蛋白（Aβ）假说”、“Tau蛋白假说”等，但涉及多个系统功能障碍的复杂致病机理还未有完整清晰的解释。

目前主流观点认为阿尔兹海默病主要病因是β淀粉样蛋白(Aβ)在脑内沉积而形成的老年斑和神经细胞内tau蛋白过度磷酸化形成的神经元纤维缠结(neurofibrillary tangles, NFT)积累过多，导致神经细胞损伤和死亡。但是有研究认为，β淀粉样蛋白和tau蛋白只是AD发展过程中的中间产物，而不是诱因，只清除β淀粉样蛋白和tau蛋白并不能确保疗效。

从2001年开始，各大药厂研发的各种基于Aβ理论的药物无一例外在临床试验中失败，而获批的Aduhelm也未能让人信服。

04
阿尔茨海默病药物研发情况

尽管Aduhelm的上市之路、销售情况都不顺利，但Aduhelm的上市让大家对AD药物的研发再次燃起了希望。目前处于冲刺阶段的有礼来的Donanemab、卫材的Lecanemab 、罗氏的Gantenerumab，均是抗Aβ抗体药物。

此外，2021年12月，口服小分子AD药物Varoglutamstat（PQ912、SIM0408）获FDA快速通道资格，Varoglutamstat是一种靶向谷氨酰胺酰肽环转移酶（QPCT）的口服小分子抑制剂，是当前阿尔茨海默症药物开发中颇具前景的疗法之一，目前处于临床II期阶段，给AD治疗领域带来了新的希望。