日前，跨国制药巨头辉瑞和创新药企业ReViral共同宣布达成收购协议，辉瑞将耗资5.25亿美元收购生物科技公司ReViral，把该公司的呼吸道合胞病毒（RSV）新型疗法收入其研发管线。

ReViral拥有一系列有前景的RSV在研疗法，其中Sisunatovir是一种口服给药的抑制剂，旨在阻断RSV病毒与宿主细胞融合。它已经被美国FDA授予快速通道资格。Sisunatovir在健康成人中进行的II期临床RSV病毒挑战研究中显著降低病毒载量，目前正在婴儿中进行II期临床试验。该公司第二个研发项目聚焦于通过靶向病毒N蛋白抑制RSV复制。该项目中的先导候选药物目前处于I期临床开发阶段。

辉瑞预估Reviral的抗RSV病毒治疗方案最终将带来每年超过150亿美元的销售额。此次收购在以前虽然算不上大买卖，但仍然是本年度迄今为止生物科技行业最大的一笔交易。

RSV危害广泛，治疗手段非常有限

RSV，中文名呼吸道合胞病毒，1956年从黑猩猩呼吸道分离而来。“合胞”的意思是多个单核细胞聚合在一起，变成巨型的多核细胞。健康的人体细胞是分散的，而感染了RSV病毒的人体细胞会产生大量的聚合，故而得名。

RSV是一种导致呼吸道感染的常见季节性传染病毒，是婴幼儿下呼吸道感染（主要是毛细支气管炎和肺炎）的首要致病原。2020年，全球5岁以下儿童中RSV严重感染人数高达3460万人，其中仅中国的感染人数就达到300万人。

除儿童外，老年人和患有慢性肺部疾病的人感染RSV后也有很大概率会发展成重症，甚至死亡。据估计每年全球65岁或以上成人中亦有5.5%感染RSV，原因为他们的免疫系统因老化而逐渐退化。2020年，全球65岁或以上成人严重RSV感染发病人数达490万人，中国为120万人。

据CDC称，每年美国RSV在5岁以下儿童中造成约5.8万人住院和100至500人死亡，在65岁以上人群中造成17.7万人住院和1.4万人死亡。

WHO估计每年全球有6400万儿童感染RSV，其中16万儿童死于RSV感染，是导致儿童死亡的重要原因。

尽管十分常见且危害严重，但到目前为止，尚未有专门针对RSV的有效治疗方法和预防疫苗。婴幼儿一旦感染，治疗方法通常以缓解症状为主。

阿斯利康的Synagis（Palivizumab，帕利珠单抗）是目前全球唯一获得批准的RSV感染预防药物，但其适应证也仅仅是针对高风险的早产儿。帕利珠单抗早在1998年已经获批上市，但至今仍未在国内获批。

RSV市场达百亿美元，新政下中国市场空间潜力巨大

灼识咨询研究数据显示，RSV药物全球整体市场规模（包括治疗药物及预防药物），预计将从2020年的18亿美元增长至2030年的128亿美元，年复合增长率达到21.4%。其中针对儿童的RSV药物预计将从2020年的18亿美元增至2030年的117亿美元，将占全球RSV药物市场的91.1%。

在国内，由于迄今为止针对RSV的感染仍无药可用，因此RSV药物在中国的增长潜力尤其突出。而且除了老年人及免疫功能受损的成人外，RSV药物核心患者人群就是儿童。而儿童用药，近几年已经成为国家改革和关注的焦点。

2015年，原国家药品监督管理总局发布《儿科人群药物临床试验技术指导原则》。2019年，《中华人民共和国药品管理法》中指出“鼓励儿童用药品的研制和创新”。NMPA也相继出台了多个指导原则，其中2020年就发布3项指导原则和1项指导原则征求意见稿，以期指导药物研发单位更科学的开展儿童用药研发，避免不必要的临床研究，少走弯路。

2021年8月，“三孩政策”的推出，让中国儿科用药的市场空间进一步扩增。政策之外，RSV药物在中国市场的支付环境也相对优越。相较成人用药，中国父母在为孩子看病用药上，有更强的支付意愿。

据券商预测，整个中国RSV药物市场预计将自2020年的520万美元大幅增至2030年的15亿美元，年复合增长率为75.8%，其中针对儿童的RSV药物预计约占整个中国RSV药物市场的89.4%。

RSV治疗药物市场格局

在治疗药物方面，RSV药物的开发早期主要为核苷类似物，但均未成功。近年来主要针对RSV特异靶点进行药物的开发。如参与病毒复制周期的各种蛋白等，这其中包括融合蛋白（ F蛋白）、核蛋白（ N蛋白）及RNA聚合酶（ L蛋白）。其中F蛋白是一种表达于病毒膜表面的糖蛋白。

F蛋白不仅在病毒进入（病毒感染人体细胞的第一步）中发挥关键作用，而且还会促进受感染细胞与邻近健康细胞之间的合胞体形成。因此，F蛋白抑制剂是全球进展最快的RSV药物开发项目，是RSV感染候选疗法的主要类别。

目前，国内外针对RSV疗法研发进展较快的药企如下：

赛诺菲/阿斯利康——nirsevimab：由赛诺菲巴斯德和阿斯利康联合开发的nirsevimab是一种延长半衰期的预防用单克隆抗体，用于预防RSV导致的下呼吸道感染，适用于所有第一次经历RSV流行季的婴幼儿，以及第一次和第二次经历RSV流行季的慢性肺部疾病儿童或先天性心脏病儿童。

Nirsevimab采用的是被动免疫机制，婴幼儿只需通过一次肌肉注射，即可快速获得对呼吸道合胞病毒的免疫能力，从而在整个RSV流行季获得保护。

Nirsevimab预防婴儿RSV感染的IIb期临床研究结果显示，一针 nirsevimab就可在长达5个月的RSV流行季（每年10月中至3月中）为婴幼儿提供持续保护。

目前nirsevimab临床研究已在全球30多个国家同时展开。针对中国健康婴幼儿的III期临床研究也已启动。

默沙东——MK-1654：和nirsevimab一样，MK-1654也是一种延长半衰期的预防用单克隆抗体，由默沙东研发。MK-1654临床数据则相对较少，除了1项安全性和药代的临床外，或许是受临床招募限制，MK-1654的II期有效性采用了RSV A型病毒进行成人challenge的策略，最终67人完成了本项临床，鉴于成人中本身存在RSV抗体，临床也仅采用了其中一种病毒进行challenge，此外抗体针对F蛋白的site IV表位是否有效目前还未有定论，故III期临床数据最终结果如何仍需拭目以待。

泰诺麦博——TNM001：TNM001是珠海泰诺麦博自主开发的长效全人源抗RSV中和抗体药物，也是继TNM002注射液（重组抗破伤风毒素全人源单克隆抗体）后，泰诺麦博第二个获得NMPA批准IND（新药临床试验）的全人源单克隆抗体药物。TNM001将首先用于0-24个月的早产儿及婴幼儿的RSV感染的预防，只需要打一针即可保护整个RSV流行季。目前正在进行I期临床试验。

在口服抗病毒药物方面，上海爱科百发的爱司韦（通用名：齐瑞索韦/ziresovir）是全球首个成功完成III期关键临床试验的RSV抗病毒药物，目前已获NMPA“突破性治疗品种”认定。

爱司韦是一个全新的RSV融合蛋白小分子抑制剂。它通过与病毒的F蛋白结合从而阻止病毒侵入人体细胞。它也可以阻断病毒通过细胞与细胞间的融合，即形成“合胞体”，从而实现抗病毒效果。2014年2月爱科百发从罗氏引进该药。

在III期临床试验中，爱司韦与安慰剂相比在RSV感染的婴幼儿住院患者中显著降低症状评分（p=0.002）及病毒载量（p=0.006）。此项研究是全球首个获得积极结果的口服RSV抗病毒药物III期临床试验。

另外，上文提到的辉瑞引进的sisunatovir是一种口服融合抑制剂，旨在通过抑制由F介导的病毒与宿主细胞的融合，以阻断RSV复制。目前正在婴儿中进行II期临床试验。

鉴于RSV在全球范围的广泛流行，其市场需求空间巨大。目前唯一获批药物Synagis价格昂贵、预防持续期短、患者覆盖面窄，可即便如此，Synagis 2008年销售额仍达到10亿美元以上，后连续7年销售额超过10亿美金，踏入重磅药俱乐部。由此可见，RSV防治药物市场是一片亟待开发的大蓝海。

不过RSV药物的开发难度较高，因为毒性原因，过往在III期的获批几率不高，主要原因包括副作用高或者临床无改善，对后续药物的开发提出了很高的要求。因此，要想在这场角逐战中率先取得胜利，除了精心设计药物本身外，还需高度重视临床研究的设计。

参考：
1.https://www.biopharmadive.com/news/pfizer-rsv-reviral-acquisition-virus-drug/621751/.
2.唐凌, 等. 儿童抗肿瘤药物研发现状与思考. 中国临床药理学杂志. 2021; 37(10): 1296-1300.
3.Centers for Disease Control and Prevention. Vaccines and Immunizations: ImmunityTypes. https://www.cdc.gov/vaccines/vac-gen/immunity-types.htm. Accessed April 2020.