降解剂可以说是近几年小分子领域最吸睛的赛道，PROTAC淘金不断，分子胶热度攀升。随着Arvinas率先开启临床研究，Kymera Therapeutics、Nurix Therapeutics、C4 Therapeutics先后入局，似乎这个赛道已经渐入佳期。然而，目前来说大多数药物只是靶向成熟靶标，并没有解决“不可成药”和演绎催化降解概念；并且，也已经有了内卷迹象，AR、ER、BTK首当其冲，适应症选择自然也是毫无二致。

Captor Therapeutics是开发肝细胞癌分子胶的先驱公司，也是首个披露相关临床前动物验证数据的企业。Captor Therapeutics似乎并没有成为BioPharma/BigPharma的雄心壮志，只想成为“边走边玩”的小而精技术公司。

“小富即安、乐得清闲”

Captor Therapeutics是一家创新型生物制药公司，创建于2017年，总部设在波兰弗罗茨瓦夫，在瑞士奥尔施维尔设有子公司。Captor于2021年4月在华沙证券交易所上市，成为第一家100%专注靶向蛋白质降解（TPD）技术的欧洲上市公司。

Captor专门从事靶向蛋白质降解药物的开发，目前正在开发具有治疗自身免疫和肿瘤疾病（例如肝细胞癌、乳腺癌和肺癌）潜力的分子胶和双功能降解剂。Captor的商业战略是在相对较早的阶段（临床前或早期临床阶段）将管线候选药物商业化，而不是将它们推进到高成本的后期临床研究。模式自然是将这些药物分子通过许可或向大型制药和生物技术公司出售研究成果及知识产权权利来实现商业化，将由这些公司负责后续进一步的开发和营销。作为回报，Captor寻求基于不同阶段获得相应的付款，包括预付款、多个里程碑付款以及随后的销售特许权使用费。

Captor的这种模式看似没有“雄心抱负”，但实则也体现了一种“享受生活”的心态。Captor的管理层目前主要有四位成员：CEO Tom Shepherd、CSO Michał Walczak、联合创始人兼高级化学副总裁Sylvain Cottens和CFO Radosław Krawczyk。毫无例外，4位管理者都“堂而皇之”在公司网站的介绍信息中描述了自己业余爱好，水手、滑雪、摄影、旅游、拳击、跑步……，专业严谨的探索之外，也有清新闲适的生活追求。



Tom Shepherd作为首席执行官和瑞士子公司的执行主席，负责全球业务。Tom Shepherd拥有格拉斯哥斯特拉斯克莱德大学生物化学博士学位和伦敦商学院CEP证书，拥有30年的生物技术高级管理经验，领导12项重要的许可协议和6轮私人投资。

联合创始人兼高级化学副总裁Sylvain Cottens具有洛桑联邦理工学院有机化学博士学位，加入Captor之前曾担任诺华生物医学研究所蛋白质组化学中心的全球负责人，在多个已经成功的项目发现和开发中发挥了关键作用，如依维莫司的开发和芬戈莫德的许可。

布局技术、反哺技术

Captor Therapeutics 正在开发一种泛素连接酶和相关配体 (LiLis™) 的大型平台，结合药物化学、分子建模、蛋白质科学、生物物理学和药理学方面的能力，共同构成了Captor药物发现引擎 Optigrade™平台。

Captor的第二项战略就是加强早期合作，结合治疗领域或特定分子靶点方面的丰富经验，利用TPD平台及相关技术，与制药或生物技术合作伙伴共同开展药物发现和项目开发。

2020年12月，Captor与专注于G蛋白偶联受体开展药物设计和开发的Sosei Group Corporation达成战略技术合作，由Sosei承担早期研发成本，项目基于Sosei的结构药物设计 (SBDD) 平台以及对 GPCR 药理学的深刻理解，利用 Captor 专有的TPD平台Optigrade™开发GPCR小分子降解剂。

早期的项目合作收益自然会反哺Captor的技术和项目开发。基于许可和出售知识产权权利来实现商业化的战略，Captor在专利布局方面主要集中在两个方面：1) 涵盖项目 CT-01 和CT-05 中产生的化学物质专利和 2) 涵盖专有化学物质的专利，例如连接酶配体，其中包含可应用于公司的各种管线项目以及与其他实体开展合作项目的技术平台分析。

不过，尽管Captor早在2021年就完成8项相关专利的申请，但目前已经公开且涉及降解领域的专利并不多，仅WO2021105334/5和WO2022029138等。其中，WO2021105334更像是布局E3泛素连接酶结合部分，且与Arvinas采用的泊马度胺、来那度胺差距较大；类似于Kymera Therapeutics和C4 Therapeutics在这个领域的探索。

专利WO2022029138在分子结构上似乎也不像是肝癌领域的分子胶药物，但确实展现了更多的不同肿瘤领域的细胞数据，特别是肝细胞癌。当然，无论目前公开的专利是否包括Captor项目CT-01的具体化学分子，但从这些专利中也可以窥探Captor的降解剂开发思路。

肝细胞癌分子胶开拓者

CT-01项目是Captor发现和开发的一种治疗肝细胞癌的候选药物，通过诱导致癌转录因子降解来消除肿瘤干细胞，也是Captor进展较快的项目。

2020年，CT-01项目进入先导物优化阶段。Captor 的科学家在体外发现了对 HCC 细胞系表现出有效细胞毒活性并具有良好降解特性的化合物。2021 年上半年，Captor 继续合成先导物系列的其他类似物，然后进行生物活性的体外分析和药代动力学分析，已成功鉴定出具有改进特性的化合物，特别是在一系列 HCC 细胞系中具有高口服生物利用度和增强效力的化合物。2022年，Captor将继续合成先导物的其他类似物，然后进行生物活性的体外分析和药代动力学分析，并在上半年选定最佳临床候选分子化合物，开展规模放量合成启动相关临床前研究，2023年推进至临床开发。

肝细胞癌(HCC)是一种未满足的重大医疗需求瘤种，通常在确诊时已经处于疾病晚期，目前的治疗在总生存率方面带来的益处有限。与此同时，确诊为肝细胞癌的患者数量逐年增加。在早期诊断的患者中，手术切除肿瘤仍然是唯一有效的治疗方法。对不适合手术和转移的患者目前可选择的治疗方案有限。自2007年获批用于治疗HCC以来，索拉非尼一直是标准治疗，尽管与安慰剂相比，它仅将患者的生存期延长了2.8个月。2020 年5月，阿替利珠和贝伐单抗的组合获得 FDA 批准，用于治疗不适合手术或先前未进行全身治疗的转移患者，创造了更长的生存期获益，但总的来说，肝细胞癌领域仍然需要更多的有效疗法。

CT-01项目似乎又与Captor的专利布局形成呼应，包括基于CRBN的分子胶。

早期数据显示，CT-01项目候选分子CPT5170和CPT-6281能够对肝癌细胞显示增强的细胞杀伤或生长抑制作用，并对兴趣蛋白（protein of interest，POI）实现降解。

上图左侧显示了由化合物CPT-5170 和CPT-6281引起的HCC细胞生长抑制。越靠左的值表示对癌细胞的作用越强，而越靠下的值表示 POI（药物靶标）的降解越强。两张图的比较表明，CPT-6281在 HCC-1、HCC-2、HCC-3 和 HCC-4 癌细胞中显著的 POI 降解与细胞更强的抑制作用相关。

在体内肝癌小鼠异种移植模型的概念验证研究中，2 种 CT-01 降解剂在口服给药后都能诱导肿瘤的完全消退，两个治疗组（100mg/kg bid 和 300mg/kg bid）均显示出强大且相当的疗效。同时，数据证明了两种 CT-01 候选药物的耐受性，没有观察到与治疗相关的毒性。

CT-01的两组体内数据进一步证明了Optigrade™靶向蛋白质降解平台针对高价值靶标在发现和开发具有良好成药特性分子胶和双功能型降解剂方面的潜力。

Captor Therapeutics立志成为欧洲TPD的领军企业，创新性的技术平台和差异化的疾病领域选择，特别是作为全球首个肝癌分子胶体内验证数据的披露者，也是证明Captor正在向目标迈进。