新药的研究开发是一件投资大、周期长、风险高的事情。国外数据显示，研发一款新药平均研发成本是5-20亿美元，最高甚至可达50亿美元，平均周期超过10年。在国内，一款创新药，平均研发时间是12年-15年，平均资金投入是15亿-20亿元人民币。

一般来说，新药研发到上市会需要经过以下几个阶段。

一、临床前研究

1.药物的研究开发（2-10年不等）
这一步是寻找治疗特定疾病的具有潜力的新化合物。以小分子化合物药为例，包括药物靶点的确认、化合物的合成、活性化合物的筛选、主要药效研究、体内、体外试验等步骤。

2.临床前实验
这一步是持续的动物实验（3-6年不等）
包括药理学研究（药效学、药动学）、毒理学研究（急毒、长毒、致癌、致突变、生殖毒性）

二、临床试验审批Investigational New Drug（IND）
一般流程包括：准备IND材料、递交IND、药品评价和研究中心(CDER)初步审查、安全性审查、作出答复。

三、临床试验
然后到了十分重要的阶段：人体试验。
一般分为三期：
Ⅰ期临床 20-100例，正常人，安全性评价
Ⅱ期临床 100-300例，病人，有效性评价
Ⅲ期临床 1000-5000例，病人，进一步评价

四、新药上市审批New Drug Application
一般流程包括：准备NDA材料、提出NDA、初步审查、正式接受、实质审评，再到材料评审和现场检查，最后得到审评结果。

五、上市后研究
这一阶段为临床监测期：IV期临床，受试者要大于2000例，同时要进行社会性考察。

六、上市后再审批（一般上市后4-10年）
这一阶段目的是重新审核NDA中的有效性和安全性。

新药研发，特别是first in class，可以说是一将功成万骨枯、九死一生的活儿。据统计，90%的新药会折戟在临床阶段，就算完成临床研究还要面临严格的审核。我们能见到的药品往往是经过九九八十一难出来的产品，还有无数产品倒在了第一关、第二关甚至是上市前夕。

2021年临床失败产品TOP10

近日，Fiercebiotech总结了2021年十大临床失败产品。其中涵盖了小分子、抗体、反义寡核苷酸和疫苗和其他生物药。除了难以攻克的艾滋病、神经退行性疾病药物外，还有因新冠而出世的Covid-19疫苗。

1. 强生：Ad26.Mos4 HIV疫苗
适应症：HIV

2020年，GSK和赛诺菲的ALVAC-HIV/AIDSVAX B/E曾是世界上艾滋病疫苗的主要候选组合，但是临床试验发现根本不起作用。而2021年，结合了多种HIV病毒株的片段的Ad26.Mos4在一番挣扎后临床试验也失败了。

在2b期试验中，强生招募了2600名南部非洲女性，一年内注射四剂疫苗或安慰剂注射。结果显示疫苗保护效率为25.2%，远低于50%，于是强生停止了此次疫苗试验研发。

不过，强生针对HIV疫苗的研发并没有停止，继续开展不同艾滋病疫苗组合方案的研究。由于各个地区的传播毒株不同，强生在美洲和欧洲招募男男性行为者和跨性别者进行III期临床研究，试验将会在2024年将会有结果。

2. 葛兰素史克-默克：bintrafusp alfa
适应症：多发性实体瘤

2019年2月，葛兰素史克与默克签署了一项42亿美元的协议，收购bintrafusp alfa。Bintrafusp alfa是一种结合抗PD-L1和TGF-β抑制的双功能融合蛋白,该疗法曾被宣传为Keytruda的未来竞争对手，Keytruda价值170亿美元。

但是，2021年以来Bintrafusp alfa已连续4项临床试验宣告失败。2021年9月30日，葛兰素史克与默克终止关于bintrafusp alfa（M7824）的合作，葛兰素史克公司将该药物的权利归还给了默克公司。

国内的恒瑞医药、君实生物、正大天晴等药企也在开展PD-L1/TGF-β双抗研究，bintrafusp alfa的临床失败，给PD-L1/TGF-β双抗的未来蒙上了一层阴影。

3.COVID-19 疫苗和疗法
适应症：COVID-19

从灭活疫苗到mRNA疫苗，再到小分子口服药和抗体药，已经有很多新冠药物上市。而背后失败产品也非常多。

CureVac的CVnCoV只有48%的保护效率，撤回了上市许可申请。
2021年1月，默沙东宣布将停止研发SARS-CoV-2 / COVID-19候选疫苗V590和V591，将生产能力转向新冠口服药。
2021年4月，武田制药宣布新冠药物项目失败。
罗氏和 Atea Pharmaceuticals 的AT-527在II期研究中结果也不尽如人意。

4.Galapagos-吉利德：GLPG3970
适应症：类风湿性关节炎/溃疡性结肠炎

GLPG3970是SIK2/3抑制剂，在一对2a期类风湿性关节炎和溃疡性结肠炎试验中，GLPG3970未能达到目标，该项目回到临床前阶段。

5.渤健：Gosuranemab
适应症：阿尔兹海默症

近年来，老年痴呆治疗研究有了新进展，2021年6月7日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了用于治疗阿尔茨海默症的单抗药物，即aducanumab，这是2003年以来第一个获得FDA批准的新型阿尔茨海默症药物。

而Gosuranemab是一种抗胞质蛋白tau（tau抗体）。胞质蛋白tau在大脑内的细胞中聚集并积累，导致神经变性。与安慰剂相比，Gosuranemab在第78周的临床痴呆评定量表-框总和中未达到其主要疗效终点。

2021年6月16日，Biogen宣布，阿尔茨海默症治疗药物gosuranemab的II期临床（TANGO）失败。

6.诺华：Ligelizumab
适应症：慢性特发性荨麻疹

ligelizumab是新一代人源化抗IgE单克隆抗体，可阻断IgE/FceR1信号通路，该通路是慢性特发性荨麻疹炎症过程的关键驱动因素。

2021年底，诺华宣布ligelizumab两项III期PEARL 1和PEARL 2研究的关键结果，显示ligelizumab在第12周相比安慰剂显示优效，但与Xoliris奥马珠单抗相比未显示优效，未能达到主要终点。

7.武田：pevonedistat
适应症：骨髓增生异常综合症和急性骨髓性白血病

Pevonedistat是武田制药的一款全球首创（FIC）NEDD8激活酶（NAE）抑制剂，通过破坏蛋白质稳态导致癌细胞死亡。

2021年9月2日，武田制药宣布3期PANTHER研究（Pevonedistat-3001，NCT03268954）在无事件生存期（PFS）主要终点方面没有达到预先设定的统计学显著性。

不过，武田表示这并不是这个药物的终点，因为其他临床试验还在进行中，但这一临床试验的失败降低了pevonedistat 的销售潜力与市场预期。

8.赛诺菲：rilzabrutinib
适应症：慢性天疱疮

Rilzabrutinib是一种口服布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，正在研究用于治疗免疫介导的疾病。

2021年9月9日，赛诺菲宣布BTK抑制剂rilzabrutinib治疗中重度天疱疮的III期临床试验（PEGASUS、NCT03762265）未达到其主要或关键次要终点。

9.罗氏-Ionis：tominersen
适应症：亨廷顿氏病

Tominersen（IONIS-HTTRx,RG6042）最初由Ionis研发，是一款反义核酸类（ASO）药物。ASO是一种单链寡核苷酸分子，可以在核糖核酸酶H1的作用下通过碱基互补配对原则与其互补的靶mRNA结合，抑制靶基因的表达。

2021年3月，罗氏宣布从Ionis收购的tominersen在III期临床GENERATION HD1试验被叫停。

10.Biohaven：verdiperstat

适应症：多系统萎缩

Verdiperstat是一种first-in-class的强效、选择性的脑渗透性和不可逆髓过氧化物酶（MPO）抑制剂，被Biohaven开发用于治疗神经退行性疾病。Verdiperstat 此前已获得FDA和欧洲药品管理局的快速通道和孤儿药认定。

2021年9月27日，Biohaven公布了一项Verdiperstat 治疗多系统萎缩症（MSA）III期研究的分析结果。无论是预先指定的主要疗效指标，亦或是关键的次要疗效指标上，Verdiperstat均未与安慰剂达到统计学显著差异。

我国新药研发现状

根据麦肯锡2020年发布的最新数据，我国新药研发占全球的13.9%，位列第二梯队。目前我国药品年产量几十万吨，但大部分价值较低，与第一梯队的美国存在明显差距。我国的新药研发在源头上仍存在一些问题，比如从国外文献上找靶点、根据国外原研药进行二次创新等问题。

为了让我国医药研发更上一层楼，专家针对“十四五”提出建议，应着力完善产学研用体系，提高医药科技创新开放合作水平，充分激发临床医生发掘临床需求的意愿，更深度地融入到医药研发的完整生态链条中。另外，借助大数据、人工智能是未来的发展方向。

▲编辑：Ryan
▲参考资料：
新药从研发到上市需要经过哪些流程？--知乎
2021's top 10 clinical trial flop--FierceBiotech
中国新药研发力量晋升第二梯队，“十四五”如何更上层楼？--科技日报
▲图片来源：网络