II 期临床试验随访6个月的主要终点结果表明， Iptacopan 能够持续减低IgA肾病患者的蛋白尿，在Iptacopan 200 mg bid剂量组患者蛋白尿下降40%，同时耐受性、安全性良好。
IgA肾病是一种进行性肾脏疾病，主要影响年轻人，并可能进展为肾衰竭。但目前我国尚无药物获批IgA肾病治疗，治疗需求亟待满足。

补体途径参与许多疾病的发生、发展进程，多种肾病均可见异常补体活化。补体旁路的异常活化直接引发非典型溶血尿毒综合征(aHUS)和C3肾小球病(C3G)。补体系统的活化也参与并加重IgA肾病、膜性肾病（MN）等疾病的进程。Iptacopan靶向补体旁路途径，即补体相关性肾脏疾病 (CMKD) 的关键驱动因子。
Iptacopan目前处于针对多种肾脏疾病的平行开发阶段，包括C3G、IgA肾病、aHUS、特发性膜性肾病（iMN）以及血液疾病：阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）。针对IgA肾病患者的III期APPLAUSE临床试验正在进行中。

2022年2月24-27日世界肾脏病大会（WCN）在马来西亚的首都吉隆坡举行。在27日Late-breaking临床试验报告会议上，来自美国的Dana V. Rizk教授报告了口服、补体旁路途径B因子抑制剂Iptacopan用于IgA肾病患者的随机双盲安慰剂对照II期临床试验的6个月随访研究结果。

在这项II 期临床试验 (NCT03373461) 中，IgA肾病患者 (n=112) 随机接受安慰剂或不同剂量的 Iptacopan。3个月的初步随访结果在2021 年 6 月 5 日-8日举行的第58届欧洲肾脏协会-欧洲透析与移植协会（ERA-EDTA）大会上作为一项突破性临床试验发布，研究结果达到主要终点[1]。结果表明，在90天时，与安慰剂相比，Iptacopan在减少患者的蛋白尿（通过24小时尿蛋白肌酐比值 [UPCR 24h] 测定）方面具有统计学意义 (p=0.038)的剂量反应效应。与安慰剂相比，每日两次200mg的最高剂量可在90天时将患者的蛋白尿减少23%，同时显示出稳定肾功能的趋势。

此次大会公布的是随访6个月的结果[2]。在6个月期间，IgA肾病患者的蛋白尿持续下降，Iptacopan 200mg bid剂量组患者的蛋白尿下降40%。在6个月的随访期间，超过10mg bid的所有剂量iptacopan组均观察到反映补体旁路途径激活的生物标志物和尿sC5b-9的持续抑制，同时Iptacopan耐受性和安全性良好。

中国尚无药物获批治疗IgA肾病，临床需求亟待满足

IgA 肾病是最常见的原发性肾小球肾炎，其成年人全球发病率至少 2.5/10万每年，亚洲人更常见[3]。IgA肾病由肾活检证实以 IgA 为主的免疫球蛋白在肾小球沉积，临床上以血尿和蛋白尿为主要表现。目前，我国尚无药物获批用于治疗IgA肾病。关于IgA肾病的治疗，在2021版《KDIGO肾小球疾病管理临床实践指南》推荐[4]：所有蛋白尿>0.5g/24h的IgA肾病患者，无论是否患有高血压均应使用血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB），目标是将蛋白尿降至1g/24h以下，收缩压控制在<120mmHg；对进行最大优化支持治疗后仍具有高进展风险的IgA肾病患者（优化支持治疗90天后蛋白尿水平仍>0.75-1g/24h），应当考虑使用免疫抑制治疗，并推荐全部患者参加临床试验。

该指南还建议对于已给予最佳治疗但慢性肾脏病（CKD）进展风险仍较高的IgA肾病患者，应考虑予以六个月的糖皮质激素治疗，在治疗前，需与患者就治疗的副作用与风险展开讨论，对于eGFR＜50ml/min/1.73㎡的患者更是如此。糖皮质激素对于IgA肾病的临床获益尚未明确，对于eGFR＜30ml/min/1.73㎡、糖尿病、BMI＞30kg/㎡、感染（结核）、继发性疾病（肝硬化）、活动性消化溃疡、精神疾病以及骨质疏松的患者需要谨慎使用，可见激素治疗的安全性一直是临床关注的问题。

在此次WCN大会上发布了一项使用美国Optum’s deidentified国家电子健康记录数据库(2007年1月~2019年12月)，纳入美国50个州共9600万人进行评估，以比较接受激素治疗的IgA肾病患者与未接受激素治疗的IgA肾病患者的感染及其他不良反应发生率的真实世界研究，结果表明[5],接受激素治疗的IgA肾病患者的感染、骨质疏松、高血压及糖尿病的发生率高于未接受激素治疗的IgA肾病患者。

Iptacopan治疗机制及临床开发潜力

补体系统 (CS) 是先天免疫的组成部分，能识别和靶向外来物质和受损/变异的宿主细胞，是人体的重要防御线。CS由超过50个血浆和细胞表面蛋白质组成，补体激活主要分为三种途径：经典途径、凝集素途径和旁路途经，三种途径有共同的末端，即形成膜攻击复合物（MAC），并最终导致溶细胞效应[6]。

补体是一把双刃剑，越来越多的发现表明其参与许多疾病的发生、发展进程。肾脏是补体异常活化时最容易受累的器官之一，多种肾病均可见异常补体活化。生理情况下，补体旁路处于低度活化平衡状态，补体旁路途径异常活化，并参与多种肾脏疾病的发生发展。补体旁路的异常活化直接引发非典型溶血尿毒综合征(aHUS)和C3肾小球病(C3G)。补体系统的活化也参与并加重IgA肾病、膜性肾病（MN）等疾病的进程[7-8]。

Iptacopan是一种口服、选择性B因子小分子抑制剂，能强效抑制B因子和补体旁路诱导的MAC，但不抑制D因子或经途径典和凝集素途径的激活[9]。Iptacopan 是诺华肾脏疾病管线中处于领先开发地位的产品，它靶向补体旁路途径，即补体相关性肾脏疾病 (CMKD) 的关键驱动因子。Iptacopan目前处于针对多种肾脏疾病的平行开发阶段，包括C3G、IgA肾病、aHUS、特发性膜性肾病（iMN）以及血液疾病：阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）。

2022年3月10日，第17个世界肾脏日（World Kidney Day）踏春而来。本届世界肾脏日的主题是“人人关注肾健康——吾爱吾肾、知识强肾”（Kidney Health for all—— Bridge the knowledgegap to better kidney care）。期待肾科新药的蓬勃发展，造福更多肾脏病患者。

参考文献：
[1] Barratt J, et al. Late breaking clinical trial presentation at 58th ERA-EDTA Congress, Fully Virtual, June 5–8, 2021.
[2] https://cm.theisn.org/cmPortal/Searchable/WCN2022/config/normal#!abstractdetails/0000168420.
[3]McGrogan A, Franssen CFM, de Vries CS. The incidence of primaryglomerulonephritis worldwide: a systematic review of the literature.NephrolDial Transplant. 2011;26(2):414–430.
[4]Kidney International (2021) 100,S1–S276.
[5]https://cm.theisn.org/cmPortal/Searchable/WCN2022/config/normal#!abstractdetails/0000157640.
[6]RicklinD, et al.Nat Rev Nephrol. 2016 ; 12(7): 383–401
[7]Fearn A , et al. 世界肾脏学杂志(英文版), 2015.
[8]Thurman, Joshua M . Nephrology, dialysis, transplantation: official publicationof the European Dialysis and Transplant Association - European RenalAssociation, 2017.
[9]SchubartA et al., PNAS 2019;116(16):7926–931.