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今日，Intellia Therapeutics和再生元（Regeneron Pharmaceutical）公布了其体内基因组编辑候选疗法NTLA-2001的最新1期临床试验数据。结果表明所有的给药剂量都耐受良好，且在最高的两个剂量组中，目标蛋白的血清水平分别取得平均86%和93%的降低。在所有四个剂量组中，水平降低的程度也呈现给药剂量的依赖性。

NTLA-2001所针对的疾病是转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR）。由于TTR基因发生特定突变，罹患该疾病的患者会在肝脏产生错误折叠的转甲状腺素蛋白。随着这些蛋白在人体内的不断积累，可能会在包括心脏和神经在内的多个组织中引起严重症状。

作为一款在体内进行基因编辑的创新疗法，NTLA-2001通过脂质纳米颗粒（LNP），将靶向TTR基因的CRISPR基因编辑系统递送到人体内，可以肝脏特异性敲除TTR基因，从而降低TTR蛋白的表达，减少致病蛋白的累积。这两家公司的新闻稿也指出，本疗法是首个系统性给药，用于人类基因精准编辑的CRISPR/Cas9候选基因疗法。去年6月，NTLA-2001的首个临床结果得以公布，引起全球产业的关注。

▲NTLA-2001的作用机理（图片来源：参考资料[2]）

今日的新闻则向产业公布了更多临床试验的数据——这些数据来自15名患者，他们被分在了四个不同的剂量组里，接受NTLA-2001的静脉输注治疗。随后，研究人员们评估了他们血清中TTR蛋白相较基线的水平变化，发现TTR蛋白的降低水平与剂量相关。

在治疗的28天后。每公斤体重给药0.1毫克、0.3毫克、0.7毫克的治疗组（每组3人）中，TTR蛋白的水平分别下降了52%、87%和86%。在接受每公斤体重1.0毫克的治疗组（6人）中，TTR蛋白的下降幅度达到了93%。新闻稿同时指出，在随访时间为2到12个月的间隔里，血清TTR蛋白的降低水平维持稳定。

▲NTLA-2001的作用持久性数据（图片来源：Intellia公司官网）

在所有的四个剂量组中，NTLA-2001的总体耐受情况良好，最主要的不良反应包括头疼、输注相关的反应、背痛、皮疹、以及恶心。研究人员们没有观察到临床重要的肝脏发现。

“今日的更新巩固了Intellia在开辟医药新时代上的进展。这些数据表明通过一次、系统性的CRISPR疗法递送，有潜力大幅降低致病蛋白的水平。来自NTLA-2001正在进行的首个人体研究的数据表明可以快速、深度、持久地减少TTR蛋白的血清水平。” Intellia的总裁兼首席执行官John Leonard博士说道。他同样在新闻稿中指出，该疗法的概念验证，进一步证明了该公司CRISPR技术平台的潜力。

“今日的数据进一步为这个开创性的临床试验提供了洞见。试验使用基于CRISPR的技术来精准编辑人体内的致病基因，持久的结果也支持这一疗法有朝一日带来持久收益的想法。”再生元总裁兼首席科学官George D. Yancopoulos博士说道。

参考资料：
[1] Intellia and Regeneron Announce Updated Phase 1 Data Demonstrating a Single Dose of NTLA-2001, Investigational CRISPR Therapy for Transthyretin (ATTR) Amyloidosis, Resulted in Rapid, Deep and Sustained Reduction in Disease-Causing Protein, Retrieved February 28, 2022, from https://www.prnewswire.com/news-releases/intellia-and-regeneron-announce-updated-phase-1-data-demonstrating-a-single-dose-of-ntla-2001-investigational-crispr-therapy-for-transthyretin-attr-amyloidosis-resulted-in-rapid-deep-and-sustained-reduction-in-disease-causing-301491764.html
[2] Gillmore et al., (2021). CRISPR-Cas9 In Vivo Gene Editing for Transthyretin Amyloidosis. The New England Journal of Medicine, DOI: 10.1056/NEJMoa2107454