根据FDA预测，到2025年每年将有10到20种细胞和基因疗法产品获得该机构批准。

我们无疑正在见证基因疗法的激动人心的时刻。

然而，基因疗法管线开发的快速增长、“一次性”给药方案以及目前上市的一些基因疗法动辄数百万美元的价格，让医疗保健系统面临重重压力，而基因疗法的制造商也（因高昂的定价）受到社会的抱怨。

十年前，对遗传疾病的治疗是深不可测的；不幸的是，目前正在开发的基因疗法未来的价格也是如此。

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定价的挑战

管理准入协议(Managed Entry Agreement，MEA)是指制药企业与医保支付者/提供者之间的合同安排，即一种能覆盖或补偿符合特定条件医疗技术的契约。

MEA越来越被视为解决基因疗法等一次性治疗所带来的独特成本挑战的重要解决方案。

表1描述了欧美国家可供制造商和付款人使用的MEA的范围，每个都包含示例。一些国家更喜欢简单的MEA，例如剂量上限或固定折扣，而不是更复杂的基于结果的合同。

以最近对Zolgensma的NICE批准为例。虽然“第一天”的用药方案和高价可能使Zolgensma成为基于结果的MEA的明显候选者，但NICE和诺华公司转而选择的定价是简单固定折扣。

一种治疗可能会受到多种MEA方法的影响，例如，一种基于年金、基于结果的协议方案，例如德国为Zynteglo提出的方案。Zynteglo是一种用于输血依赖性β-地中海贫血(TDT)的离体基因疗法，它提供了一个基于结果的协议的好例子。bluebird bio因其对MEA的创新方法而在某些方面受到称赞，在德国的第一份协议中，Zynteglo的157.5万欧元的标价中有80%被搁置，进一步的付款取决于输血非依赖性。

然而，最近在价格纠纷后（德国卫生当局与蓝鸟在价格方面没有达成共识），Zynteglo从德国市场撤出，说明MEA也不是基因疗法灵丹妙药。

而在我国，渤健的Spinraza（诺西那生钠）在去年医保谈判前夕就备受关注，《中国罕见病医疗保障城市报告2020》显示，在6种儿童年治疗费用超过百万的、未纳入医保且无仿制药可用的罕见病药品中，诺西那生钠注射液用于儿童治疗的费用以年209万元居首，而且后期还要维持治疗，对于绝大多数中国患者来说仍旧支付。

今年在公布审查名单时，医保局也发布了相应的工作解读，其中就针对“天价药”能否进入目录做出了解释：“一些价格较为昂贵的药品通过了初步形式审查，仅表示经初步审核该药品符合申报条件，获得了进入下一个调整环节的资格。这类药品最终能否进入国家医保药品目录，还要接受包括经济性等方面的严格评审，独家药品还要经过价格谈判，谈判成功的才能进入目录。”

2
商业前景和MEA评估

bluebird案例说明了基因疗法从商业角度进行早期规划的重要性。

在基因疗法的开发早期，应该提出许多战略问题。

例如，如果期望寻求高价，这如何证明是合理的？

如果患者前期成本可能令人不悦，或者在上市时预计会有很大的不确定性，制造商将从考虑如何解决这个问题，以及MEA方法是否合适，甚至是必要的。

为了探索一些以基因治疗为目标的疾病领域的可持续性，Cogentia设计了一个考虑基因疗法研发管线中项目商业前景的因素矩阵——包括流行率、资源使用、输注年龄和潜在的MEA方法来解决这些问题。

选择了基因治疗制造商针对10种疾病进行评估，这样做的目的是预测可能证明支持或具有挑战性的因素，这些因素在追求下一个商业上成功的基因疗法以跟随Zolgensma的脚步。

10个要评估的疾病领域是在有意多样化的基础上选择的，同时也优先考虑临床中多个基因治疗项目所针对这些疾病：

帕金森病

湿性年龄相关性黄斑变性(AMD)

杜氏肌营养不良症(DMD)

A型血友病

粘多糖贮积症(MPS)I型

法布里病

脑肾上腺脑白质营养不良

镰状细胞性贫血症

脊髓性肌萎缩症(SMA)I型

GM1神经节苷脂沉积症

Cogentia的商业矩阵（见下表2）中分析的因素如下所述：

01
患病率

就罕见病而言，这种疾病应该“相对普遍”，但不会“非常普遍”，以至于付款人对超过五位数的价格犹豫不决。大约1/10000的患病率似乎是最佳的（SMAI型允许Zolgensma获得高价，同时仍能治疗源源不断的患者）。

02
资格年龄

基因治疗应尽可能在生命早期进行，并有可能在整个生命周期中产生治疗益处和市场收益。

03
疾病负担

疾病应该使人严重衰弱，或者基因治疗应该针对最严重的疾病类型（例如，MPS或SMA I型）。医疗资源的使用。资源使用率应该很高，预计接受基因治疗的患者可以节省大量成本。

04
目前的治疗选择

现有治疗选项应该是有限的并且不被认为是有效的，可能具有挑战性的安全性和关于收益/风险比的问题。

05
参照药品的成本
参照药品应该很昂贵，为高定价开创先例，并为预算影响估计提供简单的同类成本抵消（想想Zolgensma和Spinraza）。

06
MEA方法
为了解决预期的高成本、一次性给药方法，哪种MEA可能最合适？一个好的MEA应该解决不确定性、可实施/可交易、旨在简化并代表适当的风险分担。

通过使用如表2所示的矩阵，我们可以开始评估基因治疗管道的可持续性，并考虑MEA可以在多大程度上支持渐进的预算影响，而不是前期巨额的初始成本。

正如Zolgensma所证明的那样，SMA I型显然非常适合多种管理进入选项，包括基于年金的支付（导致与竞争对手/年的价格相似）和基于结果的协议（基于标准化标准，可衡量+验证结果）。

以下因素使SMA成为具有商业吸引力的疾病领域，并有助于Zolgensma在上市后迅速达到重磅级别：

SMA是一种比较常见的罕见病。

作为婴幼儿的主要遗传杀手，SMA造成了重大的疾病负担。
渤健的Spinraza（诺西那生钠）开创了价格先例，让诺华能够为Zolgensma定高价。
Zolgensma输注是在生命的早期阶段，预计会在一生中产生好处。
很明显，不同的疾病领域将需要不同的MEA方法。在血友病A型中减少/独立于因子VIII的成本节省可能会巧妙地转化为一个相对简单的基于结果的协议。在DMD中，对比药的价格和先前试验中肌营养不良蛋白的使用可以支持基于年金的协议，或由肌营养不良蛋白水平驱动的基于结果的协议。

其他疾病领域可能需要更多创新思维。对于自然病程不明确的疾病，例如GM1神经节苷脂沉积症，基于结果的协议可能以生存等已确定的结果为前提。在帕金森病和湿性AMD中，普遍存在且缺乏明显的成本抵消可能会导致付款人更喜欢基于长期结果的协议，从而确保医疗保健系统的负担能力。这是规划MEA时的另一个重要考虑因素；“到期”日期是什么时候，任何数据不确定性应该解决的日期？您的MEA是简单的五年年金协议吗？从关键试验/真实世界证据(RWE)生成的证据将在哪个阶段足够成熟以说服支付方物有所值？

3
未来的思考

在基因疗法开发蓬勃发展的背景下，制造商和支付方考虑可持续性仍然至关重要。基因治疗管线为付款人和制药商提供了独特的挑战。这些治疗很可能是高成本的一次性输液，如果价格是一次性支付的，预算影响将是一次巨大的打击，而不是随着时间的推移而分散。结合产品上市时可能存在的重大数据不确定性，这使得基因疗法成为MEA的主要候选者。

对有助于基因治疗靶向疾病领域可持续性的一系列因素的分析表明，这些疾病存在显著差异。一些疾病领域，如A型血友病和DMD，似乎特别适合相对简单的成本抵消驱动的MEA。在自然病程不明确的疾病中，正如之前探索的GM1神经节苷脂沉积症的例子一样，制造商可能会被推向更完善的结果，例如生存，而不是生物标志物/自然病程驱动的结果。

总之，基因疗法的高成本和一次性性质似乎特别适合MEA。对于制造商而言，在开发早期就考虑MEA如何支持商业化、付款方如何看待MEA的几种潜在方法以及哪些结果和措施应构成上述协议的基础，这一点很重要。

Cogentia成立于2010年，为制药和医疗保健公司将其产品推向市场并确保患者接受提供服务支持。