近期，百时美施贵宝新的口服银屑病治疗药物Deucravacitinib公布了相对不错的研究结果，但是口服银屑病药物想挑战注射剂型的地位，并在竞争中占有一席之地可能并非易事。

首款口服Tyk2抑制剂来了

4月24日，百时美施贵宝公布了评估口服选择性酪氨酸激酶2（TYK2）抑制剂Deucravacitinib用于治疗中度至重度斑块状银屑病的两项关键Ⅲ期临床试验的积极结果，POETYK PSO-1和POETYK PSO-2试验评估每天一次口服Deucravacitinib 6 mg，与安慰剂组相比，达到2项共同主要终点指标：第16周时达到PASI 75（银屑病面积与严重性指数评分改善75％）和sPGA 0/1（医生总体评估皮肤症状完全清除/几乎完全清除）。而且Deucravacitinib的耐受性良好，因不良事件（AEs）停药率更低。

在两项研究中，主要的次要终点均显示与安进的Otezla（apremilast，阿普司特）相比，在第16周和第24周时通过PASI 75和sPGA 0/1指标显示，Detracravacitinib具有更高的皮肤清除率。阿普斯特是一种新型的口服、小分子磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂。

总之，百时美施贵宝公告所言“Deucravacitinib表现出强大的疗效，包括在主要共同终点方面优于安慰剂，在主要次要终点方面优于Otezla。”

但这与长期以来百时美施贵宝一直以来的“Deucravacitinib具有与生物制剂一致的疗效但具有给药便利性”宣传相去甚远，该项目未能达到此前的高期望值。

不过，在Poetyk PSO-1和2试验中，Deucravacitinib也不乏亮点，也许在业内人士看来，更重要的是，该药的安全性看起来是不错。因为Tyk2是Jak家族成员。此前Jak抑制剂屡屡遭遇安全性问题，所以对Deucravacitinib研究同样是一个重要的考虑因素。就疗效而言，Deucravacitinib看起来像是处于Otezla与预测未来市场领导者艾伯维的Skyrizi(risankizumab)和诺华的Cosentyx（secukinumab）之间。



更强大的竞争者

该领域似乎仍将具有更强大的竞争者：UCB的Bimekizumab有望于今年获批上市，而4月23日《新英格兰医学杂志(NEJM)》公布的数据表明：在中重度银屑病患者中，Bimekizumab在名为Be Radiant和Be Sure研究中分别击败了诺华的Cosentyx和艾伯维的自身免疫性药物Humira，Be Radiant研究结果尤其令人印象深刻：Bimekizumab组患者中62％达到了PASI 100的主要终点或完全皮肤清除率，而Cosentyx治疗组仅为49％。不过Bimekizumab组患者口腔念珠菌病出现增加。
Bimekizumab是一种选择性抑制白细胞介素-17A和白细胞介素-17F的单克隆IgG1抗体，有可能成为Deucravacitinib和目前市售银屑病药物的激烈竞争者。

直接PK，正确进行市场定位

通过交叉试验比较，在Ⅲ期Poetyk PSO-1和2的药物研究主要终点Pasi 75上，Bimekizumab的表现也优于Deucravacitinib。
而且Deucravacitinib也不如Skyrizi和Cosentyx等已经批准上市的注射剂更有效。

然而，这些也许对百时美施贵宝并不太重要，如果Deucravacitinib获得批准，其主要竞争对手肯定是口服药物Otezla。
值得一提的是，百时美施贵宝当初收购新基，而作为美国联邦贸易委员会(FTC)反垄断审查的一部分，Otezla被迫出售，安进以134亿美元现金的价格获得Otezla。据医药市场调研机构Evaluate Pharma预测，Otezla的销售额到2026年将达到近34亿美元。

Deucravacitinib可能很快就会获批上市，但是安全性仍然是该药物的一大未知数，Otezla的优点之一是被视为可注射剂的更安全替代品，并且是一种更方便的替代品。

安全性问题可避免？

同时，Jak抑制剂的毒性是最近监管机构关注的一个主要问题，FDA最近连续推迟了对艾伯维的Rinvoq(upadacitinib)，辉瑞的Abrocitinib和礼来/Incyte(baricitinib)3款Jak抑制剂治疗异位性皮炎适应症的审查。Tyk2作为Jak家族成员，因此Deucravacitinib存在牵涉其中的风险。

根据Deucravacitinib在Poetyk PSO-1和2中的安全性情况，Deucravacitinib，Otezla和安慰剂组的严重不良事件发生率相近，并且Deucravacitinib也没有恶性肿瘤，重大不良心血管事件，血栓和感染方面的信号，所有这些不良反应都已在Jak抑制剂中发现。

因此，业界的分析师认为，Deucravacitinib可以避免Jak抑制剂的黑框警告。

但是，尽管并非所有的Tyk2抑制剂都可以避开Jak抑制剂出现的安全问题。特别需要指出的是，Deucravacitinib是一种选择性变构Tyk2抑制剂，会影响Tyk2的调节或变构域；由于该域在Jak家族中有所不同，因此该方法被认为对Tyk2具有选择性，不会抑制Jak1、Jak2或Jak3，从而避免了Jak1-3抑制相关不良反应（AE）的发生。

同类远远落后，入市并非易事

与百时美施贵宝采取类似方法的Tyk2抑制剂包括Nimbus Therapeutics和Ventyx Biosciences开发的VTX-958，最近已经进入了Ⅰ期临床试验阶段。

同时，辉瑞也在开发Tky2抑制剂PF-06826647，尽管该药靶向于Tky2的活性或催化域，由于该域在Jak家族中具有相似性，因此选择性地靶向Tyk2一直很棘手，实际上，PF-06826647被认为具有Jak2活性。PF-06826647正在进行治疗银屑病的关键Ⅱ期研究，该研究与deucravacitinib的临床应用场景相同。该项目同时还在进行治疗溃疡性结肠炎，和化脓性汗腺炎开发。

Galapagos公司的Tyk2抑制剂GLPG3667也推进到了Ⅰ期临床试验阶段，据悉，该项目靶向Tky2活性域，可能具有Jak1活性。

百时美施贵宝还在对Deucravacitinib进行着溃疡性结肠炎和克罗恩病等疾病的各种试验。

随着Tyk2抑制剂更多项目的数据陆续公布，该类药物的风险/收益状况可能会变得更加清晰。

在银屑病适应症中，Deucravacitinib获得批准概率很高，百时美施贵宝的下一个工作是，其他Tky2抑制剂竞争对手还远远落后时，如何在竞争激烈的银屑病治疗领域中立足。

据Evaluate Pharma预测，到2026年，全球前10名最畅销银屑病药物销售总额将会达到306亿美元，除百时美施贵宝的Deucravacitinib和安进的Otezla销售额分别达到22.62亿美元和33.59美元外。

其他8款均为单克隆抗体药物，随着艾伯维Humira专利到期，该公司另一款单抗药物Skyrizi销售额届时将达到70.14，继续领跑银屑病市场。

此外，礼来、UCB、安进、强生、诺华公司都有产品进入最畅销银屑病药物全球前10名，成为该领域的主要竞争者。

然而，面对竞争激烈的市场，已有退出者出现。礼来在发布一季度财报时，放弃其银屑病治疗药物 Mirikizumab 提交给监管机构的计划。最令人惊讶的是，2020 年 7 月公布的 OASIS-2 的 III 期临床研究中，Mirikizumab 与安慰剂相比达到了所有主要终点，与诺华的 Cosentyx 相比也达到了次要终点。