K-Ras，一种小的GTP酶，是癌症中最频繁改变的蛋白质之一。数十年来对K-Ras被激活并影响下游信号转导的机制的研究阐明了支撑该关键分子的许多基础生物学。尽管基于研究多次尝试开发K-Ras抑制剂，但目前尚无任何靶向K-Ras的药物被批准上市。

如今，现状正在改变。靶向在第12位密码子上具有G到C突变（非小细胞肺癌中最常见的K-Ras激活突变）的K-Ras疗法处于晚期临床研究中，至少一种有望在2021年年底之前获得批准，进而重新点燃了K-Ras治疗领域。

图1 K-Ras靶向新药开发情况（详细图解）

许多公司正在开发其他潜在的K-Ras靶向疗法，或者正在探索可防止K-Ras致癌作用的疗法组合。

图2 K-Ras突变谱和K-Ras信号通路

K-Ras途径可以在不同阶段被多种化合物抑制。初始信号可以被EGRF家族抑制剂抑制。 K-Ras激活可通过抑制胍苷交换因子（例如SOS）来拦截。siRNA或等位基因特异性RAS抑制剂可抑制K-Ras信号通路以及K-Ras本身。 最后，两个K-Ras下游信号通路MAPK和PI3K信号级联可以在每个激酶信号通路被抑制。

图3 K-Ras信号通路各靶点新药开发情况

可在反应生物学中进行化合物测试的82个K-Ras相关靶点见列表。

Source:Moore, A.R., Rosenberg, S.C., McCormick, F. et al.RAS-targeted therapies. Nat Rev Drug Discov (2021).