再鼎医药用15个月完成了一次完美蜕变，从初步商业化到全面进入商业化，向外界展现了自身的实力和活力，续写着中国医药创新的新故事。

擎乐®（通用名：瑞派替尼）是再鼎医药15个月内在中国获批的第三款肿瘤疗法，也是其在胃肠癌领域的第一款疗法，对在胃肠癌领域拥有最多管线数量并准备持续深耕的再鼎医药可谓意义重大。

再鼎医药创始人、董事长兼首席执行官杜莹博士致辞表示：“国家药监局对擎乐®的批准将为中国四线胃肠道间质瘤（GIST）患者建立全新的标准治疗，对患者对再鼎来说都意义重大。作为国内创新药力量的重要一员，通过数年的积累，再鼎正努力成为中国胃肠道肿瘤的领导者。”

正如杜莹博士所言，随着擎乐®的上市，再鼎医药在胃肠道肿瘤领域的发展蓝图正在慢慢揭开。


图片再鼎医药创始人、董事长兼首席执行官杜莹博士致辞

01 十年磨一剑，GIST迎来新疗法

“二十年来，胃肠道间质瘤治疗取得了长足的进步，未来GIST有可能成为人类攻克的第一个肿瘤。”中国抗癌协会胃肠道间质瘤专委会主任委员李勇在擎乐®上市会上说道。

“接近10年，全球GIST只有伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼三款药，三线治疗之后GIST患者缺乏有效治疗方式，瑞派替尼的获批让这些患者有药可用。未来随着各种靶向药的推出，通过延长GIST患者的生存时间，就有可能将GIST变成像糖尿病一样的慢病来治疗。”李勇解释了现阶段攻克的意义。

在中国，胃肠道间质瘤每年约有30000名新发诊断患者，是美国和欧洲新诊断患者之和的两倍，已经在进行治疗的胃肠道间质瘤患者估计超过10 万名。从复杂性上，恶性胃肠道间质瘤也被认为是最难治疗的肿瘤之一。

在2000年以前，GIST并没有有效的药物治疗。

不过当研究者们意识到GIST并非一种实际意义上的疾病，而是一种分子病，变化就悄然发生了。他们发现在GIST患者中，约77%是KIT基因突变型，但外显子不同；约10%是PDGFRA突变型，约10%是SDH缺陷型，其他如BRAF基因、RTK基因等突变。

2002年，第一款针对KIT基因突变的分子靶向药伊马替尼诞生，也是第一个FDA批准用于不可手术和转移GIST的一线治疗药物。根据之前发布的试验结果，伊马替尼可将晚期GIST患者中位总生存时间从19个月提高至57个月。

尽管伊马替尼对复发转移的GIST具有良好疗效，但仍然避免不了耐药的出现。约 10%~15%的转移GIST对伊马替尼原发性耐药（原发性耐药是肿瘤在一线治疗不到六个月时出现进展），大部分患者在2~3年出现继发性耐药（继发性耐药是肿瘤至少接受过6个月的一线治疗并且有效，但随后出现进展）。
2006年，舒尼替尼被FDA批准作为二线药物治疗对伊马替尼耐药或不耐受的晚期 GIST患者。研究显示，经舒尼替尼治疗的患者中位无进展生存时间（mPFS）为5.6月，安慰剂仅为1.6月。
显而易见，晚期GIST患者肿瘤进展速度越来越快，mPFS的坐标轴单位开始从年变成了月，治疗也变得越来越难。

2013年，瑞戈非尼被批准作为伊马替尼和舒尼替尼治疗失败或不耐受晚期GIST的三线治疗药物。接受瑞戈非尼的患者中位无进展生存期为4.8个月，接受安慰剂的患者为0.9个月，但两组的总生存并无明显差异。

综上来看，得益于KIT/PDGFRA 基因的发现及相应的靶向治疗，以伊马替尼为代表的靶向KIT/PDGFRA激酶抑制剂的临床应用，使GIST患者的5年生存率由2000年的15%提高到2020年的65%。

但随着一线治疗的失败，后线药物取得的疾病控制时间显著缩短，且几乎所有患者最终都会产生耐药性，陷入无药可用的窘境。因此，耐药后如何治疗一直是GIST基础和临床研究的焦点和难点。

“现在一线、二线、三线患者用药的比例越来越高，最主要就是二线、三线药物通过医保几轮谈判下来迅速降低了价格，这就意味着很多患者都需要四线治疗。另一方面，由于资讯传播加快，越来越多的患者都能了解最前沿的治疗方式，所以四线治疗需求越来越多。”北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科副主任、CSCO胃肠间质瘤专委会副主委李健教授对E药经理人说道。

直至3月31日，瑞派替尼获国家药监局批准用于治疗已接受过包括伊马替尼在内的3种及以上激酶抑制剂治疗的晚期GIST患者，才填补了无药可用的空白。INVICTUS研究（瑞派替尼临床数据）显示，其mPFS是6.3个月。但实际上延长随访时间，很多患者并没有进展。

“这是近10年来中国首个获批上市的GIST四线治疗的药物，对整个GIST的学术研究具有里程碑式的意义。”中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长、南京金陵医院肿瘤中心主任秦叔逵教授评论道。

据了解，瑞派替尼是最新获批的KIT药物，作用机制比较新颖，传统TKI药物仅作用于ATP结合区域，而瑞派替尼通过创新双重机制，一重占据开关口袋，二重与活化环结合锁住活化环，双重机制确保活化环不会进入开关口袋，所以解决各种耐药问题。

这样的作用机制决定了瑞派替尼广谱的特性，对很多患者意义重大。据李勇教授介绍，“目前的基因检测，特别是基因测序，一代、二代测序还达不到普及。所以在绝大多数地方，因为基本诊断为间质瘤以后不能够做到及时有效的分子基因检测用药，所以我们选择分线用药。”

到4月16日，已经有约20位患者在海南博鳌乐城先行区使用了瑞派替尼，目前来看真实世界用药的效果跟临床试验的数据基本吻合，乐城先行区相关负责人介绍道。

02 剑指胃肠癌，致力成为领导者

瑞派替尼四线治疗的获批只是再鼎医药在胃肠癌领域布局的开端。

“肿瘤很狡猾，就像道路交通一样，这条线堵了之后，总可以从别的路绕过去，不会堵死在这里。”李健打比方道。

正所谓创新永不止步。如今，瑞派替尼正在探索二线治疗GIST，预计今年会有新的循证医学的证据。“任何一个药物一定是越往前用效果越好，因为越后面，肿瘤细胞都是那种特别狡猾的细胞。如果再往前，瑞派替尼的数据会更加有效。”李健继续说道。

从GIST开始，扎进消化道肿瘤的每个未被满足的细分领域，达成全面攻克，这是再鼎医药正在努力的方向。

胃癌是我国较为常见的肿瘤，每年新发病例占全球的45%。在我国，每年四十几万例新发胃癌患者，约60%的患者就诊时已经是局部晚期或进展期。据弗若斯特沙利文预计，到2021年中国胃癌患者发病人数将达到48万人次。

患者广泛并且相当复杂，如果仔细分，胃癌可能涉及几十种甚至上百种类型，根据不同基因变化，还有不同的分子亚型，其中常见的有HER2基因扩增亚型，FGFR2b基因扩增亚型，MET基因扩增亚型，EBV 病毒感染亚型等。

再鼎医药几乎完全覆盖前述常见靶点，是国内胃肠癌领域覆盖靶点管线数量最多的创新药企。据其官网显示，目前再鼎医药在胃肠癌领域至少有6个产品处于临床阶段或临床前阶段。

在研管线中进度最快的Margetuximab（马吉妥昔单抗）是一款作用于HER2靶点的Fc优化型单抗，其用于治疗HER2阳性胃癌/胃食管交接处癌联合用药正在进行临床III期关键性试验。2018年11月，再鼎医药从MacroGenics公司获得了Margetuximab在中国大陆、香港、澳门和台湾地区的研发和商业化许可。

有数据估计15%的患者具有HER2基因扩增。目前针对HER2阳性胃癌的一线靶向治疗药物为曲妥珠单抗，但大多数应用曲妥珠单抗的胃癌患者最终会产生获得性耐药。此外，目前临床上应用的HER2靶向药还包括今年1月刚在FDA获批的ADC药物Enhertu。

Bemarituzumab则是一款针对FGFR2b蛋白的首创靶向新药，用于高表达 FGFR2b蛋白，同时不表达 HER2 蛋白的晚期胃癌和胃食管交界处癌患者。根据今年在ASCO上披露的数据，Bemarituzumab联合化疗一线治疗FGFR2b过表达胃癌较单纯化疗组获得了无进展生存期和总生存期的显著改善。中国也参与了该项研究，II期已经结束。

有数据估计有30％的胃癌患者具有FGFR2b过表达或FGFR2基因扩增。2017年12月，再鼎医药以500万美元首付款+3900万美元里程碑付款从Five Prime公司获得了这款首创新药在中国大陆、香港、澳门和台湾地区的独家许可。今年3月，安进宣布将以19亿美元现金收购Five Prime公司。

还有一款TPX-0022处于更早的阶段。它是一种口服多靶点激酶抑制剂，全新的大环结构可抑制MET、CSF1R和SRC基因靶点突变，用于治疗MET阳性非小细胞肺癌和胃癌。其在美国的I期临床研究已经获得了令人鼓舞的初步数据。有数据估计MET扩增在胃癌中发生比例约为2%~4%，在非小细胞肺癌中约为3%。再鼎医药于今年1月与美国Turning Point加深合作引进其在大中华区独家研发和商业化的权利。

除这些潜在的创新疗法之外，针对已经上市的PARP抑制剂尼拉帕利和肿瘤电场治疗，再鼎医药正在中国积极探索这两款药在胃癌及其他适应证上的研发。
站在更高的角度，再鼎仅用5年时间实现了第一个产品的商业化，用15个月使公司全面进入商业化。再鼎用新模式在中国创新医药中占得一席之地，也影响并改变着国内的医药圈，为整个医药产业转型升级助力。