蓝鸟生物（bluebird bio）的名字曾经风光无限，这家成立于1992年的生物科技公司一直是基因治疗领域的宠儿。

不过过去的一年里，蓝鸟生物频频遭遇挫折。

2020年5月，FDA拒绝了蓝鸟生物与百时美施贵宝（BMS）联合开发的CAR-T疗法bb2121治疗多发性骨髓瘤上市申请。

2020年11月，FDA因质量控制原因将蓝鸟生物基因疗法LentiGlobin提交申请的时间推迟整整一年，直到2022年年底。

2021年农历新年刚过，蓝鸟再次遭受新的挫折。

北京时间2月17日，蓝鸟突然在其官网宣布暂停LentiGlobin疗法用于镰状细胞疾病（ SCD）的1/2期和3期两项临床研究，原因为临床试验期间的非预期严重不良反应(SUSAR)，一位5年多前曾接受该疗法患者被诊断患上了急性髓细胞白血病（AML）。

此外，就在一周前同样接受LentiGlobin治疗的一位患者则出现骨髓增生异常综合征（MDS），迄今临床试验阶段已有两例MDS的不良反应出现。

蓝鸟在公告中称，公司正在调查两起严重不良反应与LentiGlobin疗法之间是否存在关联，并决定期间停止其唯一上市的基因治疗药物Zynteglo的销售。2019年6月，Zynteglo（即LentiGlobin）在欧盟获得有条件上市批准。

消息一出，蓝鸟股价跳水38%，而在过去十二个月中蓝鸟生物的股价已经跌去一半以上。

一直冲在基因疗法最前沿的蓝鸟正在经历“折翼”之痛，而这是否又将为基因治疗的未来蒙上几成阴影呢？

01 蓝鸟生物：风光与挫败

蓝鸟最早是一家叫做Genetix Pharmaceuticals的生物科技公司，有两位麻省理工学院的教授创办。名字中的Genetix（genetic，基因的）从一开始便注定了其与基因疗法的联系。从成立之初起，这家公司便专注于开发针对严重遗传疾病和癌症的转化基因疗法。

2001年，Genetix Pharmaceuticals任命Walter Ogier为首席执行官专注研发名为Lentiglobin的基因疗法，治疗领域便是镰状细胞疾病和β地中海贫血症这两种全球最普遍的严重人类遗传病。

2010年成果初现。在法国巴黎内克医院应用Lentiglobin疗法的临床试验中，一位患有重型β地中海贫血的患者成功摆脱输血治疗。2010年9月，该结果发表在《自然》杂志上，被认为是基因疗法对重大人类遗传疾病的治疗取得的重大成果。

Β地中海贫血症是一种遗传血液病，该病因在欧洲希腊土耳其等地中海地区的发病率较高而得名，全球发病率在1/10万人以上。其中重型β地中海贫血症患者终身依赖输血维持生命，输血量过大往往导致患者体内铁元素堆积影响生活质量。主导临床试验的法国巴黎第五大学Marina Cavazzana在当时曾对媒体表示，一种疗法让他们免于输血治疗，这是朝着根治方向迈进了一大步。”

虽然由于样本数量较少等原因受到了一些质疑，但Lentiglobin基因疗法一战成名。

就在同一个月，Genetix正式更名为蓝鸟，并任命最大股东Third Rock Ventures 投资公司的合伙人Nick Leschly为首席执行官。Third Rock不仅参与蓝鸟3500万美元的B轮融资，拥有其近30%的股份，此前还曾参与到Agios等多家公司的整体组建、发展和业务战略中。这也为蓝鸟生物带来了丰富的行业经验和更清晰的战略。

至此，蓝鸟开始正式起飞，迎来了一系列的商业合作和科学上的成功。

2013年，宣布与生物技术巨头新基（Celgene）展开合作，在肿瘤学中发现、开发和商业化新的的基因疗法。

2013年6月，登陆纳斯达克。

2014年，以价值1.56亿美元的现金和股票收购基因编辑技术公司Pregenen，蓝鸟称该笔收购是其开发基因疗法和癌症免疫疗法产品战略的一部分，并且“追求新的基因编辑目标” 。

2016年，宣布与Lonza Houston达成战略协议，为其商业化生产提供条件；与Medigene AG达成战略研发合作和许可协议；与生物制药公司Apceth建立了在欧洲商业生产的合作关系。

2017年，宣布与TC Biopharma合作研发用于癌症免疫疗法的Gamma Delta CAR T细胞候选产品。

2018年，宣布与新基共同研发推进CAR-T疗法，在当时有望成为全球首款上市的BCMA靶点CAR-T产品；Regeneron合作发现、开发和商业化新的癌症细胞疗法；与Gritstone合作研究、开发和商业化使用细胞疗法治疗癌症的产品。

在一连串的合作后，2019年蓝鸟迎来了商业进程中的高点。其第一个产品ZYNTEGLO获得了欧盟有条件的上市许可，成为首个遗传性血液病的基因治疗产品。177万美元（约1145万人民币）的售价顶着“全世界第二昂贵的药品”的名号也让ZYNTEGLO备受关注。

蓝鸟生物股价最高时翻了9倍。同时还被认为是大型制药企业极具吸引力的收购目标。2018、2019连续两年蓝鸟与Alexion一起位列美国医药媒体FiercePharma最有可能被收购的十大并购标的。2020年12月Alexion被阿斯利康以390亿美元的价格收购。

谁也没想到的是，2020年蓝鸟生物的挫折接踵而至。

2020年5月，FDA拒绝蓝鸟和BMS的CAR-T疗法用于难治性多发性骨髓瘤患者的BLA。该疗法即此前蓝鸟与新基达成合作共同开发的BCMA靶点CAR-T产品，BMS收购新基后合作方也变更为BMS。FDA在回复中称该产品上市需要更多数据支持，却并没有提出相关增补要求而是直接拒绝了申请。蓝鸟和BMS不得不推迟原定的商业化计划，重新递交BLA，这也意味着两家公司很可能丢掉此前被寄予厚望的全球首个BCMA CAR-T疗法这一先机。

2020年11月，令蓝鸟失望的消息再次传来。由于未能与FDA就补充数据的需求达成协议，蓝鸟生物LentiGlobin疗法用于镰状细胞的申请被迫推迟一整年。此前LentiGlobin在欧洲的上市刚刚因为制造问题被迫推迟了几个月。

2021年初蓝鸟CEO Nick Leschly对媒体透露，蓝鸟计划将其癌症药物业务拆分为一家完全独立且独立的上市公司，尽管他表示此举视为了使管理层有能力更好地专注于其核心罕见病业务，“思考未来五到十年的最佳方法是什么”。但外界认为一分为二的决策意味着蓝鸟承认了过去的失败。

此次暂停临床试让蓝鸟的处境雪上加霜。由于欧盟对Zynteglo是“有条件”批准，要求其在上市后继续提供数据来支持该药物上市，这也是蓝鸟不得不终止销售的原因之一。

02 基因疗法：再现波折

蓝鸟生物的挫折也为基因治疗蒙上了阴影。

回顾基因疗法的历史，波折起伏从来不曾少过。

自1972年首次被提出用，基因治疗被视为有可能“一次性”从根本上解决因基因缺陷而导致的病症而备受瞩目。

到20世纪90年代，基因疗法蓬勃发展似有走向辉煌的趋势。可就在世纪交替的前一年，一位少年的死亡几乎断送了基因疗法的前途。

1999年，患有严重遗传病鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏症的18岁少年Jesse Gelsinger，在接受宾夕法尼亚大学人类基因治疗研究所所长Jim Wilson教授主导的腺病毒基因治疗临床实验后，发生严重免疫反应后死亡，成为第一个因基因治疗而死的人。

这场悲剧在夺去少年生命的同时也瘫痪了整个基因治疗领域。基因疗法的先驱Jim Wilson面临多项调查和起诉，最终被剥夺了头衔解散了团队，并被禁止再进行任何临床试验直到2010年。基因疗法被怀疑有可能诱发机体发生癌变，FDA则严格收紧了对基因治疗临床试验的审查，资本奔逃创业公司纷纷倒闭，基因疗法也因此沉寂了15年。

不过科学未死，虽然被各个商业公司抛弃，基因疗法在以大学校园为主的实验室研究中继续存活了下来。研究方向也被放在了寻找更加安全的病毒载体上。

2017年成为基因疗法重新崛起的一年。在不到半年的时间里FDA先后通过三款基因疗法。8月诺华的突破性CAR-T疗法Kymriah获得FDA批准，10月Kite Pharma（吉利德）的CAR-T疗法Yescarta获批，12月Spark Therapeutics开发的AAV基因疗法Luxturna也获FDA批准上市。

2018年美国FDA局长Scott Gottlieb发表声明，称FDA将继续全力推进基因疗法的开发，并发布了6大新指南。

基因治疗价格也水涨船高。最先上市的诺华Kymriah售价高达47.5万美元，吉利德的Yescarta售价相比稍低，为37.3万美元。Spark的Luxturna售价每年85万美元，而到了2019年诺华上市的脊髓性肌萎缩症(SMA)基因疗法Zolgensma售价已经高达210万美元，成为全球最贵的一款药物。

但与1990年代相似，就在外界一片看好基因疗法将走向辉煌之时，挫败再次来袭。原因依旧是安全。

截至2020年8月，刚刚被安斯泰来以30亿美元收购的基因疗法公司Audentes接连报告了其核心产品AT132临床式样中三起患者死亡案例。

8月，FDA拒绝了BioMarin的A型血友病基因疗法valrox的BLA。

10月，一名五岁的患者在接受Lysogene AAV基因治疗的临床试验中去世。
同一个月，Orchard Therapeutics表示其基因疗法Strimvelis被怀疑导致了一名患者患上白血病。

12月，Voyager Therapeutics宣布，FDA叫停了其晚期帕金森病基因治疗药物VY-AADC的临床II期试验。

12月底，荷兰UniQure发表声明称在其AAV基因治疗B型血友病的临床试验中有患者出现肝脏肿瘤，FDA暂停了其三项有关血友病临床试验。

此外还有折翼的蓝鸟生物。

基因疗法无疑迎来了新的一波低潮，不过就此断言其会跌落谷底似乎也为时尚早。

FDA对基因疗法表现出远超20年前恐慌的开放态度。有FDA官员表示，基因疗法目前出现的延误和搁置并未引起FDA政策上的任何改变，更多是反映在严格审批造成的工作量的增加上。FDA前副首席顾问Patricia Zettler对此表示同意，“这是基因疗法路途上遇到的颠簸。”

各个制药企业的态度也同样的“乐观”。BioMarin在申请被驳回后仍表示希望获得批准；安斯泰来也在后来宣布FDA解除了对其基因疗法的临床搁置；UniQure则认为并不能确定癌症病例与基因治疗的相关性。

对此，投行Piper Sandler则认为2021年对于基因疗法或许是关键一年：过去一年的挫折是否真的预警信号？FDA下一步将如何提高标准？基因编辑库是否会过热？制药公司能否开发出新一波的基因载体？大型制药公司是否愿意继续重注？这些问题将影响基因疗法的未来。

科学的本质是探索 ，但商业却经不起探索带来的风险。基因疗法的未来到底如何时间将给出答案。