在过去20年中的大部分时间里，针对肿瘤基因异常的抗癌药物开发是生物制药行业的焦点之一。

2017年，诺华血液癌症治疗药物Kymriah(tisagenlecleucel)的批准，成为第一种由患者自身免疫细胞制成的个性化CAR-T治疗药物，该药物是诺华2012年通过一项协议从宾夕法尼亚大学获得。Kite Pharma的Yescarta(axicabtageneciloleucel)紧随其后，进而推动了吉利德以120亿美元的价格对该公司进行了收购。这两项交易激发了投资者的热情，因为无数生物制药领域的新贵正在致力于通过开发基因和细胞疗法来治疗癌症。

对于业界观察者来说，似乎制药公司已经放弃了寻求新靶向癌症药物的动力。但事实或许并非如此，实际上，生物制药公司无论规模大小都在继续寻找癌症的分子驱动因素，并开发药物来阻止癌症。

靶向癌症药物中三种药物类型正在占据主导地位。首先是能阻止酪氨酸激酶的致癌酶的药物，该类药物在2000年代初成为肿瘤药物开发的主力，并在今天继续引起业界的兴趣。其次，通常，最初对酪氨酸激酶抑制剂起反应的癌症会逐渐逃脱，这一问题启发了旨在对抗药物耐药性的一类全新的靶向药物开发。最后，快速增长的药物类别可以提高免疫系统识别和抵抗癌症的能力。

如此疯狂的研究不仅改善了患者战胜癌症的前景，而且还改善了癌症患者的生存状况。这也为投资者创造了机会，使他们可以继续涉足靶向肿瘤治疗的下一波浪潮。

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寻找新靶点

观察生物制药行业研发管线，再加上过去几年中发生的一系列高价值交易，一个令人信服的事实说明业界对靶向癌症药物持续保持着极高的兴趣。例如，根据英国医药信息咨询平台Informa的数据，在2018年至2019年之间，正在开发的免疫肿瘤学治疗方法的数量跃升了16％，达到2731个，而针对非免疫学靶点的抗癌新药在同一时期业增长了3％，达到2450个。同期生物制药公司追逐的前25种疾病中，有16种是癌症类型，其中乳腺癌，肺癌和大肠癌位居前列。

是什么推动了靶向肿瘤学发展如此疯狂的步伐？当然主要是一些关键刺激因素使然。

首先，生物标志物测试的简便性和可用性不断提高。如2017年11月，Foundation Medicine公司FoundationOne CDx获得批准，是FDA首次针对所有实体瘤批准的辅助诊断工具，该产品可检测324种可导致药物靶向的致癌基因和重排。最近还被批准用作诺华的Tabrecta(capmatinib)的伴随诊断测试，后者是一种转移性非小细胞肺癌（NSCLC）药物，专门用于具有导致MET外显子14跳过的突变的患者。

其次，FDA简化了审查靶向抗癌药物的方法，这对新靶向癌症药物开发大有裨益。在2018年，该机构发布了两个指导文件《使用公共人类遗传变异数据库来支持基于遗传和基因组体外诊断的临床有效性》和《基于下一代测序（NGS）的体外诊断（IVD）的设计，开发和分析验证的考虑因素，旨在帮助诊断可疑种系疾病》，用于开发和验证下一代基因测序测试。正如前FDA专员斯科特·戈特利布（Scott Gottlieb）博士当时在一份声明中说，该指南旨在“为开发人员提供支持新技术的新工具”。

此外，塔夫茨药物研发中心的报告显示，在截至2018年的十年中，FDA批准癌症药物的时间比其他治疗领域的治疗时间缩短了48％。因为其新的“优先审查”称号以及旨在加快对新药评估的其他计划，这些政策尤其使癌症制药商受益。美国投资银行SVBLeerink数据显示，在过去的10年里，用于治疗癌症的激酶抑制剂中有77％已得到优先审查。

FDA还证明愿意超越传统的癌症治疗方法（根据其在体内的位置/组织进行治疗），进而推动泛组织癌症药物（广谱抗癌药）的批准。2017年，FDA批准了默沙东的抗PD-1药物Keytruda（Pembrolizumab）用于治疗泛组织微卫星不稳定性高（MSI-H）肿瘤。当复制过程中发生错误时，MSI-H癌细胞将无法正确修复其DNA。该缺陷最常见于结肠癌，胃癌和子宫内膜癌，但它也可能出现在其他数十种癌症中，因此FDA的点头意味着默沙东的免疫肿瘤学“重磅炸弹”为MSI-H肿瘤开了广泛的处方。

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靶向癌症药物的交易

过去几年中，一些大型的生物制药交易都集中在靶向癌症治疗药物上，而激酶抑制剂是出价最高的药物类别之一。实际上，自2010年以来，以肿瘤学为重点的70宗并购交易中，有20宗包含了激酶抑制剂。根据SVBLeerink的数据，这些交易的总价值达到了970亿美元。

如2019年进行了几笔针对激酶抑制剂的大型收购，价值接近200亿美元。礼来公司以80亿美元的价格收购了Loxo Oncology，为肿瘤学领域的重磅交易之一。这项交易使礼来获得了第一个被批准用于治疗泛组织的的任何具有基因突变肿瘤的NTRK抑制剂Vitrakvi（Larotrectinib）。在临床试验中，Viktravi在包括甲状腺癌，软组织肉瘤和婴儿纤维肉瘤在内的多种癌症中产生了75％的缓解率。

礼来公司对Loxo Oncology的收购在2020年5月再次获得了回报，FDA批准了首个RET抑制剂Retevmo（selpercatinib）用于治疗三种RET基因发生突变或融合的肿瘤——非小细胞肺癌，甲状腺髓样癌和其他甲状腺癌。在之前未接受治疗的非小细胞肺癌患者中，该药的反应率高达84％。在甲状腺癌中，Revetmo刺激了84％未经治疗的RET融合患者的反应。

与此同时，2019年6月，辉瑞公司首席执行官Albert Bourla牵头以114亿美元收购Array BioPharma，这笔交易将MEK抑制剂Mektovi(Binimetinib)和BRAF抑制剂Braftovi(Encorafenib)纳入交易。两者一起被批准用于治疗黑色素瘤。重要的是，超过30项研究正在对该组合治疗多种实体瘤类型进行测试。这推动了辉瑞公司比交易宣布之前收盘价溢价62％对Array BioPharma进行收购。

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I-O交易也热络

免疫肿瘤学资产同样炙手可热。2019年12月，赛诺菲以25亿美元收购Synthorx，后者是IL-2靶向试验性药物THOR-707的开发者。赛诺菲为了击败其他三个竞购者，最终溢价172％收购Synthorx，以抗衡竞争对手的最后报价。

THOR-707有什么令人兴奋的地方？通过靶向IL-2，该药物可增加效应T细胞和自然杀伤细胞的数量，这两者都是免疫系统识别和对抗癌症的关键。赛诺菲研发总监约翰·里德（John Reed）预测，尽管Synthorx尚未进行临床试验数据来支持这一预测，但THOR-707将成为“下一代免疫肿瘤联合疗法的基础”。

所有这些重点通过特定靶点开发治疗癌症的新药都导致了抗癌药物的批准激增。根据塔夫茨的报告， 自2010年以来，抗癌药已占所有FDA批准药物总数的27％；在1980年代，这一数字仅为4％。

尽管靶向药物在激增，其中许多新药都具有多个竞争者，但它们仍可以高价出售。例如，Vitrakvi每年治疗费用近40万美元。而且，随着靶向药物制造商掌握了确保保险范围的新方法，他们正在获得丰厚的回报。Loxo合作伙伴拜耳（Bayer）为Vitrakvi提供了向所有在90天内无治疗反应的患者退款保证。分析师预计，这将有助于推动销售额超过每年7亿美元。

毫无疑问，所有这些催化剂都为下一代靶向癌症药物发展奠定了基础。