2021年1月12日，中国生物制药行业再创新纪录！百济神州今日宣布与全球制药巨头诺华就其自主研发的抗PD-1抗体药物替雷利珠单抗在多个国家的开发、生产与商业化达成合作与授权协议，首付款高达6.5亿美元，为迄今为止首付金额最高的国内药物授权合作项目，总交易金额超过22亿美元，创下目前国内单品种药物授权交易金额最高纪录。这是继2019年泽布替尼在美国获得FDA批准上市、实现“零的突破”后，百济神州创造的本土抗癌新药“出海”的又一里程碑事件。

强强联合，全球品质国产PD-1单抗“出海”提速

作为百济神州自主研发的一款1类新药，替雷利珠单抗曾获得国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）优先审评资格，于2019年12月在国内获批上市，用于治疗复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤。2020年4月，替雷利珠单抗用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌的第二项适应症获得批准。目前，替雷利珠单抗还有三项新适应症上市申请已被受理，包括一项联合化疗用于治疗一线晚期鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者、一项联合化疗用于治疗一线晚期非鳞状NSCLC患者以及一项用于治疗既往接受过治疗的不可切除肝细胞癌患者的适应症。2020年底，替雷利珠单抗被成功纳入最新版国家医保药品目录，为国内肿瘤患者带去可负担的治疗新选择。

此次百济神州与全球制药巨头诺华的强强联手，将使这款具备国际品质且价格合理的本土抗癌新药加速走向全球，惠及更多患者。据悉，此次合作与授权涉及的国家包括美国、加拿大、墨西哥、欧盟成员国、英国、挪威、瑞士、冰岛、列支敦士登、俄罗斯和日本。双方将在上述国家对替雷利珠单抗进行共同开发，其中诺华将在过渡期后负责注册申请，并在获得批准后开展商业化活动。此外，双方均可在全球范围内开展临床试验以评估替雷利珠单抗联合其他抗肿瘤疗法的潜在用药组合；百济神州可在北美地区共同进行产品销售，其中部分运营资金将由诺华提供。

根据协议，百济神州将获得6.5亿美元的首付款，并有资格在达到注册里程碑事件后获得至多13亿美元的付款、在达到销售里程碑事件后获得2.5亿美元的付款，另有资格获得替雷利珠单抗在授权地区未来销售的特许使用费。根据协议，百济神州将负责为正在开展的替雷利珠单抗临床试验提供资金，诺华将在授权地区为新开展的注册性、桥接或药品上市后的研究提供资金，每一方将负责为各自用于评估替雷利珠单抗联合公司或第三方药物开展的临床试验提供资金。双方将保留其自主开发产品联合替雷利珠单抗用药组合的全球商业化权利。

结构优化，替雷利珠单抗全球化再迎重要里程碑

作为目前唯一在抗体Fc段进行改造的PD-1单抗，替雷利珠单抗自研发之初即定位于全球市场。据资料显示，替雷利珠单抗是最早在海外开展临床试验且目前拥有全球临床试验数量最多的国产PD-1单抗，目前共有15项注册性临床试验在全球展开，已在全球入组7,700多例患者，其中包括中国大陆以外20个国家和地区的约2,500例患者。2020年11月，替雷利珠单抗对比多西他赛针对接受铂类化疗后出现疾病进展的二线或三线局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的全球3期临床试验（RATIONALE 303研究）宣布达到中期分析主要终点。这是替雷利珠单抗首项取得积极结果的全球关键性临床试验，替雷利珠单抗也成为全球唯一取得晚期非小细胞肺癌一线联合化疗及二线单药治疗全人群获益的抗PD-1/L1抗体药物。

百济神州联合创始人、董事长兼首席执行官欧雷强先生（John V. Oyler）表示：“我们很高兴能与诺华达成合作，进一步对替雷利珠单抗在多项联合用药方案和适应症拓展潜力进行评估。诺华拥有独特的抗肿瘤产品组合和研发管线，是肿瘤领域公认的领军者。替雷利珠单抗的全球研发项目广泛，为这项重要合作奠定了坚实基础。我们期待与诺华携手，将这款具备潜在差异化的抗PD-1抗体药物推向全球。”

初心不改，百济神州十年全球研发之路获行业认可

作为一家根植中国的全球性生物制药企业，百济神州自成立之初，始终坚持走自主研发的全球化发展道路，力争做出赢得国际认可的全球好药。近年来，公司在研发投入上的平均增长率超过120%，仅2019年的研发投入就高达65亿元人民币。过去十年间，百济神州已成功将两款自主研发的抗癌新药泽布替尼和替雷利珠单抗推向市场，其第三款自主研发的抗癌新药帕米帕利也已被CDE纳入优先审评，获批在即。此外，百济神州还已将11款自主研发的管线药物推向临床阶段。

如今百济神州已在全球打造了一支超过1500人的临床开发团队，仅在中国，临床开发团队的规模就超过900人，是目前国内规模最大的专注于肿瘤创新药物开发的团队之一。目前，百济神州共有70余项临床试验在中国和全球范围内开展，其中包括27项关键性或有望实现注册的临床试验，覆盖全球五大洲的40个国家和地区，已招募患者和健康受试者超过10,000人。

从自主研发的BTK抑制剂泽布替尼在美国获得FDA批准上市，实现中国本土抗癌新药出海“零的突破“，到与安进公司达成全球战略合作，再到与诺华合作推进替雷利珠单抗出海，百济神州的发展历程不仅是近年来中国本土创新药企崛起与壮大的缩影，更折射出全球医药工业界对百济神州坚持走自主研发的全球化发展道路及强劲研发实力的巨大认可。伴随着泽布替尼、替雷利珠单抗的出海，中国的创新药有望惠及更多全球患者，为中国制药在全球赢得更多赞誉及更强话语权。

图注：近期中国PD-1/L1单抗License out案例

百济神州PD-1百泽安海外授权合作新闻发布会实录

采访嘉宾：

欧雷强先生，百济神州董事长，联合创始人兼首席执行官
吴晓滨博士，百济神州中国区总经理兼公司总裁
梁恒博士，百济神州首席财务官兼首席战略官
汪来博士，百济神州高级副总裁，全球研究与亚太临床开发负责人

记者：目前从国际上讲PD-1赛道非常拥挤，我们在商业化和研发布局上有什么计划和应对？

汪来博士：PD-1的疗效被大家认为是神药，一个原因在于它针对泛肿瘤，第二对于好多病人可以获得长期疗效，我觉得长期的竞争在于两个点，第一是差异化，刚才也介绍到了百济神州PD-1的差异化，另外就是在于联合治疗的潜力。刚才提到这么多临床试验中，有很多都是联合治疗，百济神州也在做很多联合治疗方面的探索。我们的重心跟有些公司不太一样，特别跟海外的公司相比，他们可能会聚焦于欧美人群高发瘤种，我们毕竟扎根在中国，会对中国、亚太区高发瘤种比较关注，做多项的联合治疗方面的探索。我觉得后面的5年、10年中，会有很多新的结果呈现出来，我们也希望百济神州在这个过程中能做出贡献。

吴晓滨博士：百泽安在中国的开发和商业化还是百济神州在做，不在此次合作的范围里面。一直以来，我们目标是成为在中国肿瘤领域中前几名的公司，这样我们的资源配置和商业化队伍，包括我们其他的职能，也需要朝着这个方向去建设。中国以外，我们有长期的决心，要建立整个百济神州在全球商业化的团队。比如在美国，我们血液商业化团队已经建立了。“一带一路”国家、发展中国家，也是我们未来希望覆盖的区域，也会形成一个新的模式，这个模式能惠及到更多的患者。

汪来博士已经介绍到短短几年功夫我们管线里就有30多新产品，到明年底前会有大约12个商业化产品。后面的产品管线再逐渐推进以后，其实我们有非常大的决心和潜力，在全世界能够更好地搭建我们的队伍。所以今后出来的产品，我们仍然会采取两条腿走路，一方面要借助现有的资源和我们的合作伙伴，希望最快的把我们中国制造最好的药推给全世界的患者，让患者的生命尽早得到挽救。另一方面是我们依然要建立自己的核心竞争能力，也就是研发、生产和商业化的能力。

记者：在国内PD-1整个竞争非常激烈的情况下，百济神州有什么相应的策略？

吴晓滨博士：我们认为这次在医保目录的谈判中，临床专家还是看到了PD-1和PD-1之间存在不一样的效果，所以，PD-1的价格不是一刀切的。而且这一次谈判的结果是有一个度的考量和把握，平衡了我们国家患者的可负担性、我们国家医保基金的良性运转，还有我们国家创新药企的可持续发展。14亿多人的大国，一定要有自己的生物制药产业，创新的产品，一定不能完全依赖进口，这一点我想所有人都有共识，国家层面也一定有共识。在这一点上，这一次PD-1的谈判应该说有一个平衡点，工业界也看到了，那么从市场的反应上你也可以看到，几个PD-1的公司股价的表现还是可以的。

记者：百济神州有中国高品质的药物，如果希望惠及到“一带一路”国家人民，这样的市场不是很成熟，您怎么评估这个市场的有效需求？对公司商业化会带来怎样的挑战呢。

吴晓滨博士：无论是发达国家还是发展中国家，癌症的患病率是一方面，但还有很重要的一点是诊断和治疗水平的差异。有一些可能早期诊断做的比较好，有一些早期干预、早期治疗。但有一些条件差一点的国家地区，很多患者可能发现太晚了，预后就差一些。从需求来说，不管是发达国家还是发展中国家都是存在的。为什么市场在很多发展中国家比较小呢？因为世界上创新药基本都不是这些国家出来的，都是大公司做出来的，大的公司药物价格要维护价格，不可能降价，“一带一路”很多国家是不可能负担得起的。

在我们国家应该说经济条件比很多一带一路沿线国家还是好不少的，但实际上适合PD-1的病人中，最终能用到PD-1的，可能大约只有占到10%左右，还有90%左右符合情况的病人还没用到。这个局面是要改变的，不光在我们国家要改变，也要在“一带一路”国家改变。这中间目前还有一个逻辑没有形成闭环。

如果“一带一路”的国家能够认可中国的数据和注册，尤其是现在中国已经加入ICH。如果这条路打通了，中国创新药能够更快的进入发展中国家的市场，这就能更好的惠及患者了。

记者：刚刚我们提到了在全球商业化上还有非常长远的战略，包括梁恒博士也提到了我们这次和诺华的合作中，未来有20%会用在商业化的参与中，能不能详细介绍一下20%会是什么样的形式？包括未来商业化的全球战略布局是什么样的？

吴晓滨博士：这20%是在美国市场，因为美国市场是全世界最重要的市场，也是最大的医药市场，中国目前是第二大的医药市场。在美国市场上的商业化还是诺华来主导，百济神州可以参与20%的共同销售。

欧雷强先生：我们能够参与到在北美的开发和商业化工作中，一方面能为诺华提供支持，一起把我们的PD-1带给更多患者。另外对百济神州自身来说也有益处，能够帮助我们进一步打造我们在实体瘤方面的商业化实力。

记者：国内医保谈判以后是有适应症限制的，在国内，在商业化考量会不会布局更下沉的市场？另外国外跟诺华合作之后，去审批也是诺华要一起来做的，交易之后如果进行合作的话是诺华主导还是百济神州主导？最后的分成是怎么样的？

吴晓滨博士：先回答第一个问题，我们去年的时候已经递交了一线鳞癌和非鳞癌非小细胞肺癌的适应症，相信批准会很快了。这是两个很大的适应症，另外我们去年提交了肝癌二线/三线的适应症，我们相信这也会在不久的将来能够获批。我们有16个注册性临床试验在进行当中，所以你可以看到，在PD-1很多大适应症的瘤种我们都在布局，所以今后1-2年都会陆续覆盖。

梁恒博士：我们和诺华合作开发新的适应症的时候谁来受益的问题，这个要看我们产品替雷利珠单抗，是和哪个产品结合。我们双方都可以发展产品组合的机会，如果跟我们自己的产品联合用药，和替雷利珠结合的产品我们全球商业化是由我们自己进行和获得收益；而替雷利珠在我们负责的国家和地区由百济销售收益，在诺华地区由诺华负责销售，但我们有特许使用费；如果是和诺华的产品联合，联合产品是诺华收益，而替雷利珠同样按区域分配。在百济神州区域销售，还是100%由百济神州受益。

汪来博士：我补充一下，还有第三方的联合疗法的开发，目前我们跟诺华签订的这么一个合作，是双方都有权利去跟其他药物联合进行全球开发的。比如说跟第三方一块上市了，还是按照合作区域来区分收益。

吴晓滨博士：大家都知道，作为全球顶尖的制药企业之一，诺华有很多管线产品，百济神州也有很多管线产品，百济神州、诺华之外有很多第三方，也有很多管线产品，所有这些联合治疗，在临床上的探索都是开放的。大家可以想象，以后百济神州的替雷利珠单抗会在全球开展各种联合疗法，我相信是走在比较前面的，这是个非常开放的平台。

记者：百济神州的PD-1在海外，尤其在美国的适应症注册进展到哪一步了？有没有大概的时间预期？第二个是刚才谈到跟诺华合作的问题，现在有没有具体的计划，跟诺华哪些种类的药合作？诺华也有自己的PD-1和PD-L1，是不是跟你们有一些冲突？

梁恒博士：关于PD-1海外的注册，我们一直在积极准备，包括美国在内的海外市场的申报，我们目前还是在和监管机构交流，接下来几个月应该会有一些更新。目前我们没有信息披露。从临床试验来说，我们有多个全球临床试验正在推进，当然，在比如美国申报并不一定要是全球临床，其他临床也可以考虑申报。

汪来博士：提到和诺华哪些产品进行组合，其实大家可以看一下诺华的管线，诺华不光在血液肿瘤，在实体肿瘤都有很多布局。可以想象它之所以想这么快与百济神州的PD-1进行合作，也是尽快加速他们管线和PD-1联合用药试验的探索。

梁恒博士：，因为诺华引进了我们的PD-1，也是看好我们PD-1的疗效，希望和我们一起开发这个药物。但是这不意味着我们的PD-1和诺华自己的PD-1之间存在冲突，双方在临床上是有一定区别和互补性的。

欧雷强先生：诺华的PD-1目前主要针对的适应症与我们的PD-1有所不同，我相信对于后续的计划，他们也会在布局上有所考虑。从百济神州的角度，我们会更关注未来PD-1能够在那些主要的适应症中持续开发。

记者：百济神州的PD-1通过医保谈判进入了医保目录，我想问一下这次跟诺华合作，国内的价格是否会影响到未来海外市场的定价体系？第二个问题，现在很多企业进行license out的关键是在哪里？您怎么看待这些成功的因素？怎么看中国创新药企license in/out的发展趋势？

吴晓滨博士：首先进行license out得有硬核实力，尤其是你的产品力，这是最关键的一点。关于PD-1在中国的价格，在目前来讲，中国市场是有一个相对独立的定价。中国目前虽然经济发展得很快，但是从人均GDP来讲，仍然是排在世界上比较靠后的国家。我们广大患者、人民对于医疗的需求还是非常大的，中国人口众多，癌症患者从绝对数上来讲也是世界上最多的，所以在这一点上，我觉得中国的价格一定要做到比较亲民。现在PD-1只有10%的患者能用上，我们希望未来更多真正需要PD-1的患者，有更多人能够及时用上，如何提高可负担性，这一点非常重要。

汪来博士：关于授权合作的问题，其实大家可以看到中国和海外的交易有很多license in，百济神州也有一些license in，而现在大家也看到license out的产品越来越多，特别是去年开始，包括信达和礼来的合作，也包括基石和EQRx等等。百济神州其实在好几年前，我们就有产品license out。中国药企从一开始很多都是fast follow，在这个阶段，要license out很难，除非你有很多好的临床数据。刚才吴博士说到了硬核，这个硬核就需要有很多数据支撑。我相信目前这只是一个开端，中国药企其实创新越来越强，很多药企在做first-in-class了，未来会有更多机会走出去。License out是其中一个发展途径，特别是对小的生物制药公司，如果没有能力做国际商业团队或者做很多临床开发的话，license out是不错的选择。

记者：百济神州作为已经有产品BTK抑制剂成功出海的创新药企，在海外推广自己的PD-1，尤其是在成熟市场去做PD-1产品有哪些优势？中国创新药在国际市场上的竞争力存在哪些机遇和挑战？

梁恒博士：刚才John和吴博士、汪来博士都提到了我们在PD-1的设计上是不同的，“结构优化、生机无限”，这体现在药物的设计不同，同时也有更多的数据来支持，包括汪来博士谈到的在PD-1获批的第一个适应症霍奇金淋巴瘤里面，缓解率是同类药的两三倍，包括在其他适应症里的数据也会用来支持它，这是药物本身的特性。

另外药物的发展逻辑还是比较特殊的，我觉得PD-1药物虽然有不少，但是每个PD-1都不一样，跟诺华的合作也是体现了这一点，我们认为虽然有竞争，但还是要根据产品的特点。目前这类的产品有很多，但我们相信替雷利珠单抗是一个有差异化的药物，虽然我们晚了一点，但是通过跟诺华的合作我相信能够更好的发展。

吴晓滨博士：首先应对出海的挑战，你需要有好的产品，第二是要懂得当地的文化，百济神州在美国进行了很多布局，包括在当地去招募美国的员工，所以在美国并没有觉得存在很大的差异化。虽然我们立足中国，科学研究也大部分在中国进行，但是我们在美国有很多雇员，这些雇员大部分都是美国当地人，他们对当地的文化、语言、风俗习惯，对商业的理解都很重要，就像外企要来中国也要适应中国文化是一个道理，我个人觉得文化上的适应，文化上的冲突，最关键的一点就是用人。

汪来博士：我非常认同文化这一点。另外就是要找对时机，一定要在全球上有竞争力的产品，这个太重要了。如果产品好，国外的医生发现疗效很好，他们会很认可。他们的学术性是非常强的，我觉得产品的特性非常重要。

欧雷强先生：一直以来，我们想把百济神州打造成一个真正意义上全球化的公司，我们的员工遍布美国、欧洲、澳大利亚、中国和其他世界各个国家和地区。因为如此，我们要确保百分之百的彼此互相沟通，互相倾听，并且要意识到在本地，在地方上能成功的一些做法和实践，能够真正推广到全球，在全球意义上获得成功。

我们所在的生物制药领域应该说是非常复杂的一个领域，我们要去集结生物学家、药剂师、毒理师、医生、临床专家，以及生产方面的专家，甚至物流，所有这些部门都需要通力合作，才能确保成功开发一款临床管线产品，这是非常困难的一件事情。我们在这个行业中，需要的是真正各个领域的专家都是非常高精尖的，他们要进行跨部门的通力合作，所以同时要做到全球化和在每个领域做到卓越，这是非常不容易的。

从我和王晓东博士一起创立百济神州之初，这就注定是一家全球性的公司。这个特性已经写进了它的基因里，我们花了十年时间才逐渐摸索，该怎么做更好。对于百济神州和诺华在PD-1的合作，其实是在我们的PD-1已经获得了中国的上市批准之后才获得授权引进的，并不是在PD-1开发的早期阶段去引进的。我们是亲身经历了自己的团队如何开展我们临床性试验，如何生产PD-1，如何把上千名患者入组到临床试验中。所以对于诺华，我们相信也是因为这样，他们愿意跟百济神州开展这样的合作，这体现了他们对百济神州质量的信心，也对于我们作为合作伙伴，对我们实力的信心。

我们PD-1是与众不同的，在这次合作中，诺华也展现了对百济神州的信心，我们不仅拥有在中国市场拓展的能力，而且在科学上、产品上能够做到最高的质量，去满足全球世界各地的最高标准和要求，这样才能让我们的药物送达全球各地的患者手中，这一点是真正很不容易做到的。