日本首次批准的新药

虽然PMDA首次批准的新药数量和质量都不及FDA，但在过去的一年里，PMDA首次批准的13个产品中，有11个尚未获得FDA批准，这些产品非常值得期待。硼中子疗法和光免疫疗法均为开创性的治疗理念，将为创新药的发展，提供新的方向，另外，日本在过去的一年里，率先批准了3个缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶(HIF-PH)抑制剂，这些产品在不远的将来有可能引起慢性肾病（CKD）贫血治疗趋势的转变。

1. Corectim（delgocitinib）

1月23日，PMDA批准了日本烟草（Japan Tobacco）的delgocitinib软膏，用于特应性皮炎治疗。Delgocitinib是一种JAK（Janus kinase）抑制剂，PMDA批准该产品是基于一项三期临床试验（QBA4-1）的结果，156名中重度特应性皮炎患者，接受本品或安慰剂持续治疗4周，主要终点为第4周的湿疹面积及严重程度指数(EASI评分)相比基线的改善程度。结果显示，本品治疗组的EASI评分相比基线下降了44.3%，而安慰剂组却升高了1.7% [92]。另一项针对儿童患者开展的2期临床试验（JapicCTI-173553）结果同样证明了本品的有效性，受试者分别接受本品0.25%、0.5%两个不同含量的软膏或安慰剂治疗，治疗结果显示，三组患者的EASI评分相比基线下降54.2%、61.8%和4.8%。特应性皮炎是一种瘙痒性湿疹性皮炎，流行病学数据显示，该病在成人中的患病率为2%-10%，儿童更是高达10%-35%，具有非常庞大的治疗需求[93]。除了特应性皮炎，该产品还在开发斑秃、红斑狼疮等多种自身免疫性疾病。

2.Urece（dotinurad）

1月23日，PMDA还批准了富士药品（Fuji Yakuhin）的dotinurad，用于痛风和高尿酸血症治疗。Dotinurad是一种新型选择性尿酸盐转运蛋白抑制剂，PMDA批准该产品上市是基于在日本开展的三项3期临床试验的结果。试验一（NCT03100318）是一项随机、双盲的非劣性临床研究，旨在评估本品与苯溴马隆的疗效差异。201名患者分别接受本品或苯溴马隆治疗，主要终点为试验结束时尿酸浓度相比基线值的变化，次要终点为尿酸达标率（低于6mg/dL）。结果显示本品2mg治疗组尿酸下降率为45.92%，而苯溴马隆组为43.87%，在治疗结束时，本品治疗组尿酸达标率为86.27%，而苯溴马隆组为83.27%，达到了临床意义上的非劣性标准[94]。试验二（NCT03372200）的设计与试验一类似，不过对照药物换成了非布司他。201名患者分别接受本品或非布司他治疗，本品2mg治疗组尿酸下降率为41.82%，而非布司他治疗组为44.00%，在治疗结束时，本品治疗组尿酸达标率为84.8%，而非布司他组为88.0%，也达到了临床意义上的非劣标准[95]。试验三（NCT03006445）的研究目的是探索长期用药的安全有效性，330名患者长达58周接受本品治疗，在34周时，接受2mg/天治疗患者的尿酸下降率为46.73%，接受4mg/天治疗患者的下降率为54.92%，尿酸达标率分别为89.11%和97.50%，而58周时，接受两种不同剂量治疗患者的尿酸下降率分别为47.17%和57.35%，尿酸达标率分别为91.30%和100%，总不良反应发生率为21.8%，主要为痛风性关节炎12.7%，关节炎2.1%和肢体不适2.1%[96]。随着生活水平的提高，痛风、高尿酸血症逐渐与高血压、糖尿病并列，是困扰人类健康的主要因素之一，但现有的产品几乎存在疗效不理想或安全性风险高的问题，治疗需求远远未得到满足，临床研究结果显示本品疗效较好，而且不良反应适中，是一个非常值得关注的产品。

3.Viltepso(viltolarsen)

3月25日，PMDA首次批准了日本新药株式会社的反义寡核苷酸viltolarsen，8月12日，该产品也获得了FDA的加速批准，用于DMD（杜氏肌营养不良症）基因53号外显子跳跃突变的杜氏肌营养不良症治疗。FDA批准本品上市是基于一项多中心、两阶段的剂量相关性研究（NCT02740972）的结果。16名受试者分别随机接受本品或安慰剂治疗4周，然后患者均接受两个不同剂量的viltolarsen进行开放标签治疗20周，以第25周肌营养不良蛋白水平相对于基线的变化情况来评价治疗效果。结果显示，接受本品80mg/kg每周一次治疗的8名患者，通过Western blot方法测定的平均肌营养不良蛋白水平从基线时正常值的0.9%升高至正常值的5.9%，而使用质谱法测定的平均肌营养不良蛋白水平从基线时正常值的0.6%升高至正常值的4.2%，达到预先设定的试验终点。DMD是一种X连锁的遗传病，整体患病率为2.8/10万，DMD患者的肌营养不良蛋白水平通常不足正常值的3%，大部分患者因呼吸衰竭和心脏功能障碍而死亡[97,98]。虽然此前FDA已经批准了eteplirsen、golodirsen和地夫可特等药物，但临床需求依然未得到良好的满足，EVP预测本品在2026年的销售额可达5.85亿美元。

4.Velexbru（tirabrutinib）

3月25日，PMDA也批准了小野制药的tirabrutinib，用于复发或难治性的原发性中枢神经系统淋巴瘤、原发性巨球蛋白血症和淋巴浆细胞淋巴瘤治疗。Tirabrutinib 是一种第二代布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)抑制剂[99]，PMDA批准该产品是基于两项临床试验的结果，其中试验一（ONO-4059-02）是一项1/2期临床试验，17名复发或难治性的原发性中枢神经系统淋巴瘤患者接受治疗后，总缓解率为52.9%，其中完全缓解1例，部分缓解8例[100]。试验二（JapicCTI-173646）是一项针对原发性巨球蛋白血症和淋巴浆细胞淋巴瘤设计的临床试验，27名患者接受本品480mg每日一次治疗，18名初治患者亚组的总缓解率为88.9%（16名患者部分缓解），9名复发或难治的患者亚组的总缓解率为88.9%（8名患者部分缓解），总不良反应发生率为92.6%，主要为皮疹和中性粒细胞减少症[101]。除了获批的适应症外，本品在开发的适应症还包括弥漫性大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞淋巴瘤等，美国的临床试验正在有序推进中。

5.Steboronine（borofalan B-10）

3月25日，PMDA还批准了Stella Pharma的borofalan B-10，用于不可切除、放化疗后的局部晚期或局部复发性头颈癌治疗。这是一种有别于放疗的新型疗法，简称硼中子捕获疗法（BNCT），作用机理是含10B的药品注射到患者体内，经载体选择性地携带入肿瘤细胞，然后通过中子照射激发10B核变，释放出带能量的α粒子和7Li原子杀死癌细胞。PMDA批准该产品上市是基于一项开放标签的2期临床试验（JapicCTI-194640）的结果，21例复发性鳞状细胞癌（R-SCC）或复发/局部晚期非鳞状细胞癌（R/LA-nSCC）患者接受本品500mg/kg的剂量输注后，相关部位接受C-BENS（回旋加速器超热中子源）照射。结果显示，71%的患者出现缓解，其中5例完全缓解，10例部分缓解，8名R-SCC患者的2年期生存率为58%，中位局部无进展生存期为11.5个月，而13名R/LA-nSCC的2年期生存率为100%，中位局部无进展生存期尚未达到，不良反应主要是脱发（95%），高淀粉酶血症（86%）和恶心（81%）[102]。这是一项非常值得关注的技术，临床试验不但展示了较高的有效性，而且相比普通化疗，其对正常细胞的损坏效果更小，可使用于放疗后复发的患者，还可以使用PET-CT监视治疗后的效果[103，104]。

6.Tepmetko（tepotinib）

同在3月25日，PMDA批准的第四个药物为tepotinib，这是默克雪兰诺公司的原癌基因蛋白质c-Met抑制剂，用于MET基因外显子14跳跃突变的非小细胞肺癌治疗。PMDA批准本品上市是基于一项国际多中心、开放标签的2期临床研究结果。152名携带MET基因外显子跳跃突变、无法手术切除或复发的晚期非小细胞肺癌患者接受了本品治疗，其中99名患者完成了至少9个月的随访。结果显示总缓解率为46%，中位DOR为11.1个月，主要不良反应为外周水肿、恶心和腹泻[105]，数据显示，约3%-4%的NSCLC患者携带MET基因外显子14跳跃突变[106]，单凭这个适应症，tepotinib很难掀起肺癌市场的波澜，不过有文献报道该产品可以克服NSCLC癌细胞因c-Met激活而对EGFR（表皮细胞生长因子受体）抑制剂产生的耐药性[107]，而且一项与吉非替尼联用的1期临床研究已初步探索到联合用药在c-Met高表达患者中的获益性[108]。

7.Veklury(瑞德西韦)

5月7日，PMDA首次批准了吉里德瑞德西韦，10月22日，FDA也批准了该产品，用于12岁及以上年龄段需要住院的2019年新冠病毒（COVID-19）感染者治疗。FDA批准瑞德西韦上市是基于三项临床研究的结果，试验一（NCT04280705）是由NIAID开展的临床试验，1062名轻中重度患者在标准护理的条件下接受瑞德西韦或安慰剂治疗，试验终点为29天内患者恢复（无需通氧及持续的医疗服务或患者出院）时间。结果显示，瑞德西韦治疗的541名患者，中位恢复时间为10天，而安慰剂组的521名患者，中位恢复时间为15天。两组轻中度患者中位恢复时间均为5天，而重度患者分别为11天和18天[109]。试验二（NCT04292899）是一项随机、开放标签、多中心的临床试验，该试验比较了重症患者分别接受瑞德西韦5天疗程（n=191）和10天疗程（n=200）的疗效差异。结果显示，在调整两组间基线差异之后，两组患者第14天的临床状态改善程度相似，死亡率和恢复率无显著差别[110]。试验三（NCT04292730）与试验二设计类似，该试验比较了患者分别接受瑞德西韦5天疗程（n=197）、10天疗程（n=193）和标准护理（n=200）后第11天的临床状态差异。结果显示，与仅接受标准护理的患者相比，瑞德西韦5天疗程组临床状态显著性改善，10天疗程组的改善程度未达到统计学显著性差异[111]。尽管瑞德西韦已经日本和欧盟批准，但该产品的疗效依然饱受争议[112]，WHO通过大数据分析认为该产品对住院患者帮助甚微或没有帮助[113]。不过质疑归质疑，吉利德三季度财报显示，该产品在2020年前三季度的销售额就已达8.73亿美元，全年销售额极可能超过10亿美元。

8.Enspryng(satralizumab)

6月29日，PMDA首次批准了中外制药的IL-6R （白介素-6受体）单抗satralizumab，8月14日，该产品也获得了FDA批准，用于AQP4抗体阳性的视神经脊髓炎谱系疾病治疗。Satralizumab的获批是基于两项为期96周的临床研究结果。试验一（NCT02073279）入组了95名患者，其中64名患者AQP4为阳性，41名患者接受了本品治疗，另外23名接受了安慰剂治疗，试验二（NCT02028884）入组了76名患者，其中52名患者AQP4为阳性，26名患者接受了本品治疗，另外26名接受了安慰剂治疗。治疗结果显示，试验一中两组患者的NMOSD复发率分别为22.0%和56.5%，相比安慰剂，satralizumab治疗组复发风险降低了74%[114]，而试验二的结果与试验一类似，两组患者的NMOSD复发率分别为11.5%和42.3%，相比安慰剂，satralizumab治疗组复发风险降低了78%，均达到统计学显著性差异。两项临床试验均无证据证明AQP4阴性的患者在治疗过程中有获益[115]。由于satralizumab是2020年第二个获批NMOSD的产品，市场预期相对第一款将有所下调，EVP预测该产品在2026年的销售额将达4.19亿美元。

9.Vafseo（vadadustat）

6月29日，PMDA批准了三菱田边制药的vadadustat，用于CKD贫血治疗。Vadadustat是第二个获批上市的HIF-PH抑制剂，PMDA批准该产品是基于在日本开展的四项临床试验的结果。试验一是一项针对保守治疗期CKD患者开展的非劣性试验，受试分别使用本品或α达依泊汀（EPO）治疗52周。第20-24周的治疗结果显示，vadadustat组平均血红浓度为11.66g/dL（n=151），其中使用红细胞生成刺激剂（ESA）的患者亚组为11.43 g/dL（n=80），未使用ESA的患者亚组为11.88 g/dL（n=71），而EPO治疗组为11.93 g/dL（n=153），其中使用ESA的患者亚组为11.77 g/dL（n=82），未使用ESA的患者亚组为12.04 g/dL（n=71），本品与EPO达非劣性标准。第48-52周的结果显示，vadadustat治疗组血红蛋白浓度达标率为65.56%，其中使用ESA的患者亚组为60.0%，未使用ESA的患者亚组为71.8%，而EPO治疗组为78.43%，其中使用ESA的患者亚组为79.3%，未使用ESA的患者亚组为77.5%。试验二是针对正在使用ESA的血透患者设计的试验，其试验设计和试验结果与试验一类似。试验四是针对腹透患者开展的一项开放性标签的试验，41名平均血红蛋白浓度为10.89 g/dL的腹透患者，接受本品治疗20-24周，平均血红蛋白浓度上升至11.35 g/dL，在48-52周间测定血红蛋白浓度显示，达标率为64.3%[116]。在全球范围内，CKD的患病率为8–16%，而贫血是CKD最常见的并发症之一，五期CKD贫血患者比例高达90%[117]。HIF-PH抑制剂是一类疗效可以媲美促红素的口服疗法，市场潜力巨大，但遗憾的是大型临床试验数据暗示该产品的心脏安全性不及α达依泊汀，EVP下调了销售额预测，预测该产品在2026年的销售额为5.28亿美元。

10.Duvroq（daprodustat）

在批准vadadustat的同一天，还批准了它的竞品daprodustat，两者作用机制和获批适应症完全相同，daprodustat由GSK开发，PMDA批准该产品是基于在日本开展的三项临床研究的结果。试验一（NCT02791763）是一项非劣性试验，299名保守治疗期的CKD患者分别接受daprodustat和聚乙二醇β依泊汀治疗，第40-52周的治疗结果显示，daprodustat治疗组平均血红蛋白浓度为11.97g/dL，其中使用ESA的患者为12.00g/dL，而未使用ESA患者为11.90 g/dL，而β依泊汀治疗组为11.86 g/dL，其中使用ESA的患者为12.01g/dL，而未使用ESA患者为11.66 g/dL，统计结果达非劣性[118]。56名腹透患者（其中3名未使用ESA）在40-52周的平均血红蛋白为12.09g/dL，所有患者的血红蛋白浓度均达到预期范围（11-13 g/dL）。试验二（NCT02969655）是一项针对使用ESA的血透患者设计的临床试验，试验设计与试验一类似，第40-52周的治疗结果显示，daprodustat治疗组平均血红蛋白浓度为10.89g/dL（n=133），而α达依泊汀治疗组为10.83g/ dL（n=134），统计结果达到非劣性标准[119]。试验三（NCT02829320）是一项针对不使用ESA的血透患者开展的临床试验，28名受试者在入组时平均血红蛋白浓度为9.10g/dL，治疗24周后，平均血红蛋白浓度上升至11.12g/dL，所有患者的血红蛋白浓度均达到预期范围（10-12 g/dL）[120]。由于大规模临床试验数据显示，vadadustat的心脏安全性不及α达依泊汀，这对GSK而言，少了一个主要竞争对手，EVP预测daprodustat在2026年的销售额可达8.90亿美元。

11.Enaroy（enarodustat）

9月25日，PMDA批准了日本烟草公司的enarodustat，这是第四个获批用于CKD贫血治疗的HIF-PH抑制剂。Enarodustat的获批是基于6项临床实验的结果，试验一是一项针对保守治疗的CKD患者开展的临床试验，216名患者分别接受enarodustat或α达依泊汀治疗，第20-24周的治疗结果显示，enarodustat组平均血红浓度为10.96g/dL（n=96），而α达依泊汀治疗组为10.87g/dL（n=96），达非劣性标准。试验二也是一项针对保守治疗的CKD患者开展的临床试验，132名患者接受本品治疗52周后，平均血红浓度为10.56g/dL，治疗结束时，所有患者的血红蛋白浓度维持在目标范围内（10-12 g/dL）。试验三是一项针对腹透患者开展的临床试验，42名患者接受本品治疗52周后，平均血红浓度为10.78g/dL，治疗结束时，所有患者的血红蛋白浓度也维持在目标范围内（10-12 g/dL）。试验四为一项针对正在试验ESA的血透患者开展的临床试验，173名患者分别接受本品或α达依泊汀治疗，第20-24周的治疗结果显示，enarodustat组平均血红浓度为10.73g/dL（n=78），而α达依泊汀治疗组为10.85g/dL（n=80）达非劣性标准。试验五是一项开放标签的临床试验，34名未使用ESA的血透患者，使用本品治疗后血红蛋白浓度上升速度为每周0.302g/dL，在治疗第8周时，血红蛋白浓度达到预定的范围（10-12 g/dL）。试验六是一项开放标签的临床试验，探索了使用ESA的血透患者的长期用药安全性。136名患者使用本品治疗52周，基线时血红蛋白浓度为10.61 g/dL，而治疗结束时为10.72g/dL，并维持在预期范围（10-12 g/dL）内，不良反应发生率为8.8%，主要不良反应为高血压和皮疹[121]。

12.Ecclock（sofpironium bromide）

9月25日，PMDA还批准了科研制药株式会的sofpironium bromide凝胶，用于原发性腋窝多汗症治疗。Sofpironium bromide是一种胆碱受体阻断剂，PMDA批准该产品上市是基于两项临床试验的结果，其中试验一是一项安慰剂对照的双盲试验，而试验二是一项开放标签的试验。在试验一中，281名多汗症疾病严重程度量表(HDSS)评分为3级以上、且每个腋窝出汗量不低于50mg的原发性腋窝多汗症患者，分别接受本品或安慰剂持续治疗6周，结果显示，本品治疗组有53.9%的患者达到治疗终点（HDSS评分为1级或2级、两腋窝的出汗量下降不低于50%），而安慰剂组仅为36.4%。试验二入组的患者在入组时，均已经完成对照性试验研究，入组后全部接受本品持续治疗52周，结果显示57.8%的患者达到治疗终点（与试验一相同），主要不良反应是用药部位发炎、瘙痒、潮红、皮疹、瞳孔扩大，视力模糊等，相比试验一，试验二表现出的不良反应更多，发生率更高[122，123]。多汗症是一种非常常见的疾病，流行病学数据显示，美国人多汗症患病率为4.8%[124]，德国患病率为16.3%[124]，治疗需求巨大，在此之前，FDA曾批准格隆溴铵（Qbrexza）用药该病治疗，礼来年报数据显示，该产品在上市后的第一个完整财年的销售额就达2100万美元，如果本品能够在全球范围内上市，也极有可能成为一款年销售额超过1亿美元的产品。

13.Akalux（cetuximab sarotalocan）

同在9月25日，PMDA还加速批准了Rakuten Medical的ADC药物，用于不可切除的局部晚期或局部复发性头颈癌治疗。PMDA批准该产品是基于一项1期临床试验和一项1/2期临床试验的结果。在试验一中，3名无法手术切除的颈部鳞状上皮细胞癌患者，在接受640 mg/m2剂量的Akalux输注后的20-28小时，再接受690nm的激光束照射治疗，结果显示，2名患者出现部分缓解。试验二与试验一的设计类似，30名患者接受治疗后，观察到的总缓解率为43.3%，其中4名患者完全缓解，13名患者部分缓解。整个试验中，25名患者出现了不良反应，主要不良反应为面部水肿，疲劳，红斑、吞咽障碍、舌头浮肿和咽喉肿痛[126]。Cetuximab是一种EGFR单抗，而sarotalocan是一种无毒的亲水性的硅-酞菁衍生物IRDye700DX，Akalux的获批之所以引人关注，是因为它是首个获批上市的光免疫疗法。Akalux的作用机理与传统的光动力疗法不同，其光敏剂在收到近红外光照射时，会失去亲水基团而导致溶解性改变，进而导致偶联物的聚集，这种聚集又可诱导细胞膜内压力改变，使得跨膜水流量增加，最终导致癌细胞破裂死亡。Akalux诱导的免疫原性细胞死亡过程中，死亡细胞附近的未成熟树突状细胞也会被诱导成熟，从而引发宿主抗癌免疫反应。这种疗法，不但可以增加药物对癌细胞的杀灭能力，还可以降低对正常细胞的影响，在实体瘤治疗方面，具有非常巨大的发展前景[127-129]。

总结与展望

2020年是不平凡的一年，尽管受到新冠疫情的影响，全球仍有70余个新药被首次批准上市，创下历史新高。随着创新药研发成本的不断攀升，全球研发资源变得越来越分散，传统制药巨头的原创新药数量占比变得越来越低。近年来，全球资本市场异常活跃，雨后春笋般出现的小型生物科技公司成了新技术、新概念的主力军，相比制药巨头，它们的决策更加高效、运营更加灵活，立项更加精准，项目推进更加迅速。然而相比“财大气粗”的制药巨头，小型生物科技公司对资本依赖度更高，所以治疗起点更低的罕见病用药、有机会获提前批准的抗癌药成为了立项的首选，这或许也是近年来孤儿药、抗癌药占主角的一大根本原因。随着核酸递送技术、AI辅助药物设计技术和现代药物表型筛选（phenotypic screening）技术的不断成熟，创新药研发的瓶颈有望被打破，在成功率大幅提升的同时，成本大幅下降。

综合上述，全球每年获批上市的创新药不断增多是历史发展的必然趋势，这些产品的上市将为“无药可治”的疾病提供开创性疗法或大幅丰富某些适应症的现有治疗选择，成千上万的患者获益。值得一提的是，2019年FDA批准的创新药中，首次出现了中国企业的身影（百济神州），赞布替尼的获批为中国创新药走向世界夯下坚实的基础。除了赞布替尼，康弘的康柏西普、贝达的恩沙替尼、多个国产PD-1（程序性死亡受体1）单抗也有望很快获得FDA的批准，在不远的将来，中国创新药将是世界不可缺少的部分。