2014年，替尼大爆炸！

公开资料显示，2014 年上半年申报的化药 1.1 类新药品种中，比例最大的抗肿瘤药物已占据 1/4，几乎都叫“某某替尼”。在仿制药领域，替尼类药物的“人气”更旺，仅申报诺华的甲磺酸伊马替尼仿制药的企业就有八十多个。

有专家对此现象的描述是“惨不忍说”，也有人将此描述成替尼大爆炸。，最热的时候国内1.1类新药累计的临床申报接近50个

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01 只有8个本土产品上市

“爆炸”多年后，现在替尼们怎么样了？

截止至2020年11月，治疗肿瘤的蛋白激酶抑制剂我国已上市了36个产品，属于我国企业作为原研厂家上市的产品只有8个，分别是：

恒瑞的吡咯替尼和阿帕替尼
豪森的阿美替尼和氟马替尼
正大天晴的安罗替尼
贝达的埃克替尼
和黄医药的呋喹替尼
百济神州的泽布替尼

适应症主要有非小细胞肺癌、乳腺癌、肾细胞癌、肝细胞癌、慢性髓性白血病等。其中泽布替尼在2019年成功在美国FDA上市，是我国首个在美国上市的抗癌新药。
从产品研发历程来看，治疗肿瘤的蛋白激酶抑制剂的自研产品临床申报到上市，都要6年以上：

埃克替尼6年（2005年申报临床，2011年获批上市）
泽布替尼6年（2014年申报临床，2020年获批上市）
吡咯替尼8年（2011年申报临床，2018年获批上市）
阿帕替尼8年（2010年申报临床，2018年获批上市）
安罗替尼8年（2010年申报临床，2018年获批上市）
呋喹替尼9年（2009年申报临床，2018年获批上市）
氟马替尼13年（2006年申报临床，2018年获批上市）

加上临床前研究，预计平均十年才出一个项目，以吡咯替尼上市前投入的研发成本超过4亿元。我国真正能将新药从临床前运作到上市的企业并不多，能投入4亿元成就一个新药的企业更不多。

虽然说治疗肿瘤的蛋白激酶抑制剂的研发过热，但是就瘤种而言，肾细胞癌、肝细胞癌、骨髓纤维化、多发性骨髓瘤、黑色素瘤这些瘤种国内暂未有对应的自研蛋白激酶抑制产品上市，或许只能期待已上市的国内自研蛋白激酶抑制产品开拓上述的瘤种：阿帕替尼被宣布已完成二线治疗晚期肝癌的III期临床试验，阿帕替尼肝癌适应症的上市申请亦已被国家药监局受理。已上市的产品开拓新的适应症带来新的市场规模的增长已经是国内常态。2020年9月，贝达药业发布公告，其申报的盐酸埃克替尼用于术后辅助治疗的新适应症上市许可申请已获国家药品监督管理局受理。



研发过热，竞争集中度过高主要体现在非小细胞肺癌上，非小细胞肺癌是我国最多国产新药上市的瘤种，该瘤种也是国内在研的蛋白激酶抑制剂产品所开发的适应症中最热门的瘤种。若以“非小细胞肺癌”和“替尼”作为关键词在药物临床试验登记与信息公示平台查询，相关信息共126条，“乳腺癌”和“替尼”、“肾细胞癌”和“替尼”、“肝细胞癌”和“替尼”共查的信息皆28条，“慢性髓性白血病“和“替尼”共查仅18条。此数据涵括的产品既有国产的也有进口的，但可以从侧面反应“非小细胞肺癌”启动的临床研究是别的癌种的4倍~7倍。

治疗肿瘤的蛋白激酶抑制剂的上市情况
数据：咸达药海数据库

02 过亿产品25个，恒瑞最高、正大天晴次之

数据显示，2019年治疗肿瘤的蛋白激酶抑制剂医院终端市场规模过20亿的产品有5个，分别是伊马替尼、阿帕替尼、奥希替尼、吉非替尼和安罗替尼，其中原研是阿斯利康的产品有2个，国内有两个厂家的产品过20亿元，分别是恒瑞和正大天晴。蛋白激酶抑制剂产品在中国年市场规模合计过30亿的厂家有阿斯利康（45亿元）、诺华（34亿元），恒瑞（31亿元）。

过亿的产品共25个，现已上市的国内产品大部分还是能收回研发成本。蛋白激酶抑制剂已获批的适应症对应的在研产品越晚上市，市场规模销售过亿的难度增加。

蛋白激酶抑制剂价格较高，进入医保曾被认为“不可能的任务”。自卫计委启动医保谈判并成功将吉非替尼、埃克替尼和伊马替尼纳入国内首批医保谈判名单以来，国内已上市的蛋白激酶抑制剂大部分已经进入医保谈判/常规目录，剩下没进入的产品也进入了2020年医保形式审查。这更多的可能是受正大天晴的安罗替尼的成功案例的影响：安罗替尼2018年上市，当年就进入医保谈判，2019年市场规模过20亿元。

从价格来看，同适应症同靶点同一代的药品的医保价格差距并不大，如果该类产品其中一个产品的仿制药已上市且进入集采，那么同类产品的价格也会受到集采的影响而降价。例如吉非替尼联盟采购的价格为每片54.7元（250mg），埃克替尼的价格在每片64.05（125mg），这意味着新药上市的时间也非常重要，如果新一代产品已经上市，老一代的同类产品已经进入集中采购，老一代机理的新产品上市后预计会较难打开市场局面。

国内治疗肿瘤的蛋白激酶抑制剂产品上市除了带来营业收入，也推动了企业的上市，例如埃克替尼就助浙江贝达药业成功上市。诺诚健华2020年在香港联交所上市也因即将获批的奥布替尼曾受到市场的热烈追捧。
 
过亿产品对应的癌种主要也是非小细胞肺癌，非小细胞肺癌过亿的产品的市场规模合计已高达98亿元，有4个产品销售额过10亿，分别是阿斯利康的奥希替尼和吉非替尼，正大天晴的安罗替尼和贝达的埃克替尼。恒瑞的过20亿的阿帕替尼主要适应症未治疗胃腺癌、胃-食管结合部腺癌。相对应的，与正大天晴同年上市的呋喹替尼2019年市场规模未过亿，其适应症为结直肠癌。

选择的癌种的跑道、企业的上市时间、医保准入、企业的市场营销能力，都决定了蛋白激酶抑制剂产品的销售能否短期内快速打开市场的关键因素。

治疗肿瘤的蛋白激酶抑制剂2019年销售过亿的产品
数据来源：米内网


03 还有7个仍在上市审评中

国内已申报临床的治疗肿瘤的蛋白激酶抑制剂的申报临床年通常都在2015年以前，临床自查核查和化学药注册改革启动后，治疗肿瘤的蛋白激酶抑制剂的申报热潮骤降。国内蛋白激酶抑制剂新药申报上市在2012年到2017年有长达5年的空白期，2017年申报上市的治疗肿瘤的蛋白激酶抑制剂基本上都已获批上市。

2018年至今仍然有7个产品已申报上市但尚未获批。从适应症来看，这7个新药有4个主要针对非小细胞肺癌，2个和慢性髓性白血病相关。非小细胞肺癌依然是国内厂家的“心头好”。

从申报厂家来看，已经有产品获批上市的企业会继续投入做新药，如贝达与和黄医药。CRO公司的参与度也非常高，例如上海宣泰，药明康德旗下的合全。

已申报上市尚未获批的治疗肿瘤的蛋白激酶抑制剂1类新药
数据：咸达药海数据库


04 替尼热的反思
如何评判项目是否过热？

虽然国内生产厂家共有近50个治疗肿瘤的蛋白激酶抑制剂产品申报临床，但是大部分的项目都集中在治疗非小细胞肺癌，一些治疗领域的靶点竞争并不算过热，如果有厂家针对相关治疗领域的靶点做fast follow，首个me-too药品上市预计依然可以过亿的规模。

目前来看，同一靶点的新药如果不能在前五家获批，除非市场营销能力非常强，否则市场将会被前面上市的厂家所瓜分。与2015年当时的进口注册和国产新药注册申报相比，国内认可进口新药在海外的临床数据，进口新药的上市可与国际同步，这意味着国内企业在评估靶点赛道挤不挤的时候需要充分考虑同靶点的进口新药生产厂家数。

国内新药的临床试验申报采取默许制，国内新药的临床研究所需要的时间可以缩短，但是从研发周期来看，最晚在对标标的靶点对应的进口厂家启动Ⅱ期临床的时候国产厂家就要开始跟进，这样才有望在对标标的获批上市的时候我国的产品在一年内获批。这意味着理想状态下热门靶点的项目要早进场，研发效率高，才有可能真正做到fast follow。

但是在实际情况下，fast follow的药品很有可能在临床前研究中发现，改化学结构后的产品并不一定具备成药性，在Ⅰ期临床时候可能会发现起效浓度毒性太大难以继续上临床Ⅱ期，临床Ⅱ期时可能发现进口药企因为临床Ⅲ期的数据不佳停掉项目于是国产厂家要开始纠结项目是否要执行下去。

哪些企业更能从靶点战中赢出？

日前，我国医药投资圈对于热门治疗领域和靶点fast follow的玩法有争议，原因主要是集中采购的产品价格会影响到同类靶点的药物的价格，甚至低价的集中采购产品可能会被行政手段，通过推荐的身份取代没有仿制药上市的国产新药。别的适应症已经有医保谈判，有可能会将同适应症的厂家组团PK，价低者赢得市场。国内的价格战结果总是出现降价幅度超预期，同靶点同适应症市场缩水的同时，热门的靶点也总伴随着众多的同类产品来分一杯羹。

不过具体情况具体分析，fast follow一刀切并不理性。实际上从蛋白激酶抑制剂国产产品市场过10亿的产品数据可以看到，只要靶点赛道足够好，如果有能力做到同靶点前三家，或者是就算是第五家上市，但是有一支强大的商业团队争夺市场，fast follow的机会仍然存在。

企业可能要思考的是自己的公司能否在新药跑道上跑赢目前已经形成研发平台的公司，如正大天晴和恒瑞。短期来看，已经跑完整个新药研发流程的国内药企在新的赛道上更有研发经验上的竞争优势。
从另一方面来说，医保部门应该是乐见其成的，因为对于医保部门来说，随着我国药品专利链的政策的完善，挑战专利越来越有门槛，同靶点的me—too的药品上市，有助于推动同靶点药物之间的竞争，促进同靶点的药品的价格下降，从而有望节约医保基金的成本，并推动了我国的研发产业的创新发展。