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来源：耶鲁大学

耶鲁大学药理学教授芭芭拉·埃利希和她的团队发现了一种罕见的致命疾病——沃尔夫拉姆（Wolfram）综合征的驱动机制，以及一种潜在的治疗方法。他们的发现发表在7月6日的《国家科学院院刊》（Proceedings of the National Academy of Sciences）上。

Wolfram综合征是一种渐进性退化性疾病，全球约50万人中就有一人患有这种疾病，其特征是在儿童时期出现糖尿病，在青少年时期出现精神症状、视力丧失、耳聋和失禁。大多数病人在30多岁时死亡。没有治疗方法。

这项新研究证实了人体细胞内的钙起着关键作用，并提出了一种涉及两种现有药物的潜在治疗方法。

具体来说，埃利希的团队证实，当蛋白质黑钨矿在胰腺细胞中丢失时——胰腺是产生胰岛素的器官，胰岛素调节血糖——埃利希说：“钙信号出错。”研究小组发现，这导致细胞活力降低和胰岛素分泌减少，进而引发疾病的衰弱症状。

研究人员测试了多种化合物在恢复钙信号和改善细胞功能方面的有效性，发现了两种有效的药物-异丁司特和钙蛋白酶抑制剂。近20年来，在韩国和日本，异丁司特已被批准用于治疗哮喘。目前，它正在美国进行多项临床试验，包括多发性硬化症和肌萎缩性侧索硬化的可能治疗，以及耶鲁大学正在进行的COVID-19试验。

人体大约99%的钙可以在骨骼和牙齿中找到。埃利希说，另1%存在于细胞和体液的溶液中，支持多种重要的生物功能。正是这后一种形式的钙，她的实验室仔细研究了与沃尔夫拉姆综合症的关系。她说，这种液体钙对肌肉收缩、神经功能和胰岛素分泌是必需的。

埃利希说：“钙是一种信号分子。”"例如，它会发出信号，指示何时应该分泌胰岛素."

钙信号反过来又受钙结合蛋白的调节，包括神经元钙传感器-1 (NCS-1)，一种埃利希实验室在过去20年研究过的蛋白。当欧洲的一个研究小组提出NCS-1与沃尔夫拉姆综合征病理学有关时，埃利希开始研究这种疾病。

来自德国的医学专业学生汤姆·费希尔在埃利希的实验室工作，他说：“第一步是更好地了解黑钨矿蛋白的作用。”“在我们缺乏黑钨矿的细胞模型中，我们测量了细胞内钙，发现钙信号和钙依赖性细胞功能，特别是胰岛素分泌和细胞活力，都被破坏了。”

费希尔说，然后他们测试了一些药物化合物，发现异丁司特和钙蛋白酶抑制剂恢复了细胞内钙和细胞功能。

在耶鲁大学布拉万提克创新基金的支持下，埃利希的团队将在接下来的六个月内开始一项小鼠研究，以进一步证实这些药物在纠正钙信号和防止沃尔夫拉姆综合征进展方面的有效性。研究人员说，如果动物研究的结果显示有希望，他们可以很快进入人体试验。

研究人员称，尽管沃尔夫拉姆综合征是一种由单个基因的基因突变引起的罕见疾病，但它与许多其他疾病有关，这些疾病可能是这种治疗的可行目标，包括糖尿病和双相情感障碍。

埃利希说：“一些双相情感障碍患者也有黑钨矿突变。”“这可能是第一批被基因识别的情绪障碍之一——我们肯定会对此进行更多的探索。”