2018年，美国FDA给印度一家API药企开出了一封警告信。在该警告信中，FDA调查员发现该公司伪造了实验室数据。对于水系统微生物监测，该公司分析员报告的CFU远低于FDA调查员在平板上观察到的CFU。FDA表示，这是令人担忧的，因为该公司生产用于无菌注射剂型的产品。

由于数据完整性问题，导致FDA对该公司水系统彻底不信任。我们一起看看这封警告信：

数据完整性有问题，FDA怎么发现的？

美国FDA使用首字母缩写ALCOA+来定义对数据的期望，什么是ALCOA+？

怎么区分原始数据（raw data）和元数据（Metadata）？

审计追踪又是什么样的数据？

警告信

The U.S. Food and DrugAdministration (FDA) inspected your drug manufacturing facility, Alchymars ICMSM Private Limited at A-14 & 20 Complex, Alathur, Tamil Nadu, from September 11 to 15, 2017.
2017年9月11-15日，美国FDA检查了你们位于印度泰米尔纳德邦的生产场所。

This warning letter summarizes significant deviations from current good manufacturing practice (CGMP) for active pharmaceutical ingredients (API).
本警告信总结了你们原料药在CGMP方面的严重偏差。

Failure to have laboratory control records that include complete data derived from all laboratory tests conducted to ensure your API complies with established specifications and standards.

没有实验室控制记录，包括从所有进行的实验室检验中得出的完整数据，以确保你们的API符合既定的质量标准和规范。

Our investigator found that your firm was falsifying laboratory data. For example, the number of colony-forming units (CFU) found on (b)(4) plates for (b)(4) water point-of-use tests differed substantially from the number recorded on your (b)(4) water report. For multiple points of use, your analyst reported far fewer CFU than observed on the plate by our investigator. In addition, while you reported absence of growth on a selective media plate used to detect objectionable microorganisms, our investigator observed growth on this plate. This is concerning because you use (b)(4) water to manufacture products, such as (b)(4) API, that are intended for use in sterile injectable dosage forms.

我们的调查员发现你们的公司伪造了实验室数据。例如，在XX水使用点检验中，在XX平板上发现的菌落形成单位（CFU）的数量与XX水报告上记录的数量有显著差异。对于多个使用点，你们的分析员报告的CFU远低于我们调查员在平板上观察到的CFU。此外，虽然你们报告说用于检测有害微生物的选择性培养基平板上没有生长，但我们的调查员观察到该平板上的生长。这是令人担忧的，因为你们使用XX水来生产旨在用于无菌注射剂型的产品，例如XX API。

We acknowledge your decision to suspend production of (b)(4) and (b)(4) API based on your risk assessment, and your commitment to a third party data integrity assessment. We also acknowledge your commitment to conduct a risk analysis and data review for distributed products, and to sanitize and validate the (b)(4) water system. We request that you notify FDA before resuming production of (b)(4) and (b)(4) API for U.S. supply.

根据你们的风险评估，你们决定暂停中止XX和XX API的生产，承诺要聘请第三方数据对完整性进行评估，我们确认收到这一信息。我们也确认收到：你们承诺对已分销产品进行风险分析和数据审查，并对XX水系统进行消毒和验证。我们要求你们，在恢复为美国供应的XX和XXAPI的生产之前，通知FDA。

In response to this letter, provide your data integrity remediation efforts as requested in the Data Integrity Remediation section of this letter below. In addition, provide the following:

回复此信函时，请按照下面此信函的“数据完整性补救”部分的要求，提供你们的数据完整性补救措施。另外，提供以下内容：

• An independent assessment of your water system design, control, and maintenance;

对你们的水系统设计、控制和维护进行独立评估；

• A comprehensive corrective action and preventive action (CAPA) plan for improving design, control, and maintenance of your water system;

全面的纠正和预防措施（CAPA）计划，用于改善水系统的设计、控制和维护；

• Your (b)(4) water system validation report;

你们XX水系统的验证报告；

• A summary of improvements made to your water system design, as well as to your program for ongoing control and maintenance;

对你们的水系统设计、以及持续控制和维护程序进行改进的摘要；

• The total count and endotoxin limits that you currently use for this system.”

你们当前用于此系统的总计数和内毒素限度。

数据，全球关注点

在上述警告信中，由于数据完整性问题，导致FDA对该公司水系统彻底不信任。事实上，这也是全球监管机构的关注点

包括水系统在内的工艺公用系统，可以与产品直接接触；也可以通过产品接触设备表面，与产品进行间接接触，例如在清洁过程中。因此，对于公用系统的生成或处理的数据，药企有必要进行清晰的设计和控制，这是与数据完整性相关的主题范畴。

作为常规批生产和调查的一部分，质量单元经常对工艺公用系统数据进行趋势分析和评估。系统数据的真实性，与产品放行相关的数据一样，是很重要的。

全球监管机构将重点放在检查过程中对GMP关键数据的处理和完整性上。由于伪造数据，已经发出了许多警告信和违规信，上述警告信只是其中之一。

在全球，有很多法规文件描述了实现数据完整性的要求，最知名的是：

21 CFR第11部分（美国）

FDA行业指南：药物CGMP数据完整性和合规性的问答（美国）

欧盟GMP指南附录11（EU）

MHRA“ GXP”数据完整性指南和定义（英国）

世卫组织技术报告丛刊，第996号，附录5：良好数据和记录管理规范指南（国际）

PIC/S指南草案：受监管的GMP / GDP环境中的数据管理和完整性的良好实践（国际）

ALCOA+
美国FDA使用首字母缩写ALCOA来定义对数据的期望。
ALCOA又进一步扩大到ALCOA+。
这些法规，标准和行业指南的共同点是ALCOA+原则：

‍‍Attributable A 可追溯的（记录可追溯）
Legible L 清晰可辨的 清晰可见）
Contemporaneous C 同步的 与操作同步生成/录入）
Original O 原始的 （第一手收据，未经转手的）
Accurate A 准确的 （与实际操作相一致的，无主观造假或客观输入错误）

另外，再加上 ：

Complete C 完整的 （无遗漏）
Consistent C 一致的 （与实际生成逻辑顺序一致，显示的记录人同实际操作者一致）
Enduring E 长久的，耐受的 （原始数据长久保存，不易删除，丢弃）
Available A 可获得的 （数据在审计时可见，不被隐藏）

原始数据和元数据

要开始应用ALCOA +这一属性，重要的是，要区分原始数据（raw data）和元数据（Metadata）。
原始数据被认为是最初生成的数据，通常直接描述产品的质量，例如在生产操作或分析过程中生成的数据。原始数据的示例包括：

关键工艺参数（CPP）或CQA的测量
批记录中的输入（通常在任何公用系统中都不存在这一情况）

元数据被定义为“关于数据的数据”，因此是理解原始数据所必需的数据。元数据的示例包括：

单位
日志文件
审计追踪
参数
限度
系统权限清单
软件

重要的是要理解，元数据必须遵循与原始数据相同的原则和要求。而对于纸质记录和电子数据，其要求是不区分的。

审计追踪作为元数据的一种，是监管的期望。审计追踪记录了谁记录/变更了内容、时间和原因，可以通过电子方式或通过纸质记录（例如日常日志）来完成。

Ref: ISPE Good Practice Guide: Critical Utilities GMP Compliance – How to Be Compliant and Ready to Prove It. ISPE, 2020.