高等生物细胞中的大部分DNA被限制在细胞核中，而所有其他细胞器DNA都被限制在细胞质中确定的细胞区室内。因此，DNA出现在细胞质的可溶性相（soluble phase）被先天免疫系统解释为细胞内病原体---通常是细菌或病毒---存在的信号，尽管肿瘤细胞和衰老细胞也可以将细胞核DNA或线粒体DNA释放到细胞质中。错位的DNA---无论是来自细胞核、线粒体还是细胞外的DNA---都会引起强烈的免疫反应，这种反应是由cGAS酶启动的。长期以来，科学家们一直认为cGAS本身只定位在细胞质中。

然而，近期的研究已表明，这种蛋白实际上优先存在于细胞核中。这一发现自然而然地提出了一个问题：是什么阻止了cGAS与细胞核DNA结合并引发自身免疫反应。

在所有哺乳动物中，环状GMP-AMP合酶（cGAS）感知病原DNA的入侵，并刺激炎症信号转导、自噬和凋亡。cGAS都是通过检测处于错误位置的DNA来发挥作用的。在正常条件下，DNA被紧密地包装在细胞核中并受到保护。DNA没有理由会在细胞周围自由移动。当DNA片段确实最终逃离细胞核并进入细胞质中时，这通常表明存在着一些不祥之兆，比如来自细胞内的损伤或来自侵入细胞内的病毒或细菌的外来DNA。

cGAS蛋白通过识别这种处于错误位置的DNA而发挥作用。在正常情形下，它在细胞中处于休眠状态。但是一旦cGAS检测到DNA存在于细胞核外面，它就突然起作用。它产生另一种化学物质---一种被称作2'3'环状GMP-AMP（cGAMP）的第二种信使，从而引发一种分子链反应，结果就是提醒细胞中的DNA异常存在。在这种信号级联反应结束时，细胞要么得到修复，要么因损坏到无法修复的地步，它就会自我破坏。

但是细胞的健康和完整性取决于cGAS能够将无害的DNA和外来DNA或在细胞遭受损伤和应激期间释放出的自身DNA区分开来。

由此可见，cGAS在包括人类在内的哺乳动物起着非常重要的作用。2020年9月10日，Nature期刊和Science期刊各不相让，分别发表了3篇和2篇关于cGAS的论文，而且都涉及cGAS的结构。接下来，让我们一探究竟吧。

1.Nature：揭示核小体结合导致cGAS失活的分子基础
doi:10.1038/s41586-020-2749-z

病原体来源的核酸能诱导强有力的先天免疫反应。环状GMP-AMP合酶（cGAS）是一种双链DNA（dsDNA）传感蛋白，可催化合成环状二核苷酸cGAMP，所产生的cGAMP通过STING-TBK1-IRF3信号轴介导I型干扰素的诱导。cGAS存在于细胞质中，它对自身DNA不具有反应性已被广泛接受。然而，近期的研究已表明，cGAS主要存在于细胞核中，紧密的核小体束缚让cGAS保持在非活性状态。

在一项新的研究中，来自美国德州农工大学的研究人员发现cGAS以纳米摩尔亲和力结合核小体，而且核小体结合强有力地抑制cGAS的催化活性。为了阐明核小体结合导致cGAS失活的分子基础，他们确定了小鼠cGAS与人核小体结合在一起时的低温电镜（cryo-EM）结构。相关研究结果于2020年9月10日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“The Molecular Basis of Tight Nuclear Tethering and Inactivation of cGAS”。

这种结构表明cGAS通过它的第二DNA结合位点与组蛋白H2A和H2B形成的带负电的酸性口袋（acidic patch）结合。高亲和力的核小体结合阻止dsDNA结合，并使cGAS处于非活性构象。破坏核小体结合的cGAS突变极大地影响细胞中cGAS介导的信号转导。

2.Nature：揭示核小体抑制cGAS的结构机制
doi:10.1038/s41586-020-2750-6

在一项新的研究中，来自瑞士洛桑联邦理工学院和巴塞尔大学的研究人员确定了人cGAS与核小体结合在一起时的分辨率为3.1埃的低温电镜（cryo-EM）结构。相关研究结果于2020年9月10日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Structural mechanism of cGAS inhibition by the nucleosome”。

cGAS与组蛋白H2A-H2B异源二聚体的酸性口袋（acidic patch）和核小体DNA广泛接触。结构和互补生化分析还发现cGAS与第二个核小体反式结合。从机制上看，核小体结合将cGAS锁定在单体状态，在这种状态下，空间位阻抑制了基因组DNA对cGAS的错误激活。

这些研究人员发现，cGAS-酸性口袋界面上发生的突变足以在体外消除核小体对cGAS的抑制作用以及在活细胞中触发cGAS在基因组DNA上的酶活性。

这项研究揭示了cGAS与染色质相互作用的结构基础，并确定了一个令人信服的机制，从而允许cGAS对基因组DNA进行自我-非自我识别。 

3.Science：揭示核小体抑制cGAS激活的结构基础
doi:10.1126/science.abd0237

有人提出宿主DNA组装成核小体可限制cGAS的自动激活，但是它的基本机制尚不清楚。在一项新的研究中，来自日本东京大学、早稻田大学和美国洛克菲勒大学的研究人员报告了这种抑制的结构基础。相关研究结果于2020年9月10日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Structural basis for the inhibition of cGAS by nucleosomes”。