核糖核酸干扰（RNAi）技术是功能性治愈慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染一种有前途的选择，并且在患有基础肝病的患者人群中必须具有可接受的安全性。增强稳定化学加（Enhanced Stabilization Chemistry Plus，ESC +）RNAi设计保留了增强的代谢稳定性，这是体内效力所必需的，同时减少了序列匹配的脱靶效应。

据推测，这种特异性的提高可以提高肝脏（GalNAc-RNAi的靶器官）的安全性。为了在临床上测试ESC +技术改善肝脏安全性的能力，研究人员评估了ALN-HBV 和 VIR-2218，这是两种针对所有HBV转录本的研究性HBV RNAi治疗制剂。VIR-2218 是使用 ESC +技术从 ALN-HBV 衍生而来的。

RNA-Seq 分析用于评估 ALN-HBV 或 VIR-2218 转染的人肝细胞中的差异基因表达。在人源化小鼠模型中评估了相对肝毒性。在单独的临床研究中，正常健康志愿者组（3：1随机分为药物组：安慰剂组）接受皮下注射0.1 mg / kg、0.3 mg / kg、1 mg / kg 和 3 mg / kg 的 ALN-HBV（ALN-HBV-001 研究）或50 mg、100 mg、200 mg，400 mg、600 mg 或 900 mg VIR-2218（VIR-2218-1001研究）。

正如ESC +设计所预期的，与 ALN-HBV 相比，人肝细胞中的 RNA-Seq 分析显示，VIR-2218 的脱靶效应降低。此外，与ALNHBV相比，在使用VIR-2218的人源化肝小鼠模型中，人ALT1水平明显较低，这与VIR-2218的特异性提高有关。

在人类中，单剂量 1mg / kg 和 3 mg / kg 的 ALN-HBV 分别在1/6（17％）和4/6（67％）的受试者中观察到短暂性ALT升高。这些升高是无症状的，不伴有高胆红素血症。相反，单剂量 VIR-2218 在 50 mg 至600 mg（?0.8至10 mg / kg）范围内，未观察到可能与 VIR-2218 相关的ALT升高。在 900 mg（?15 mg / kg）时，在部分受试者中观察到轻度的ALT变化。

综上数据，研究认为，ESC +设计似乎可以改善靶向HBV的 RNAi 制剂的肝安全性，这是该患者人群特别是晚期肝病患者的重要考虑因素。目前正在慢乙肝患者中进行VIR-2218评估。（更多肝病新药研究信息敬请关注“肝脏时间”微信公众号）！

信息来源EASL2020SAT424

Impact of ESC+ technology on the hepatic safety profile of GalNAcdelivered,HBV-targeting RNAi therapeutics