近年来，CAR -T疗法在血液瘤的治疗中取得了良好的治疗效果，然而在实体瘤领域，由于其物理屏障、免疫抑制性肿瘤微环境以及大量的免疫逃逸机制等因素，CAR-T疗法的效果差强人意。

不过，日前《Science Translational Medicine》发表的一篇研究论文中，美国希望之城国家医学中心的研究人员通过将溶瘤病毒与CAR-T疗法的联合，在实体瘤的治疗中取得了重要进展。

溶瘤病毒疗法是一种直接作用于肿瘤细胞的治疗方法，其原理是对天然存在的致病力较弱的病毒进行基因改造形成溶瘤病毒（Oncolytic virus，OV），利用癌细胞中畸变的信号通路（如抑癌基因失活或缺陷）选择性在肿瘤细胞中复制，导致肿瘤细胞裂解与死亡，同时，裂解的肿瘤细胞将释放特异性抗原和免疫相关因子，激活天然免疫、炎性通路与适应性免疫，将“冷”肿瘤转变为“热”肿瘤；此外，溶瘤病毒还可以作为载体携带肿瘤抑制基因、促凋亡基因、抗血管生成基因、自杀基因和免疫调节基因，调控肿瘤免疫耐受微环境。

因此，与溶瘤病毒的组合可以促进CAR-T细胞运输到实体瘤部位并对抗肿瘤微环境。

在这项研究中，研究人员通过基因工程设计了一种携带编码截短的CD19（CD19t）基因的溶瘤病毒（OV19t），该病毒进入肿瘤细胞后可迫使肿瘤细胞表达CD19t。实验结果显示，三阴性乳腺癌细胞、胰腺癌细胞、前列腺癌细胞、卵巢癌细胞、头颈癌细胞以及神经胶质瘤细胞中都表达了丰富的CD19t。

随后，研究人员使用CD19定向的CAR-T细胞识别并攻击这些肿瘤细胞。在体外实验和小鼠肿瘤模型中进行的测试显示，溶瘤病毒能够将抗原——CD19t传递给肿瘤，并诱导CD19-CAR T细胞介导的抗肿瘤活性，同时，被杀死的肿瘤细胞释放OV19t，将CD19t传播到邻近的肿瘤细胞。实验结果显示，接受瘤内OVm19t和mCD19-CAR T细胞治疗的小鼠中，约60％实现了完全消退。此外，利用溶瘤病毒和CAR-T细胞的组合疗法根除实体瘤的小鼠表现出了长时间的抗肿瘤免疫保护作用。

“我们的研究表明溶瘤病毒是一种极有前景的方法，与CAR-T细胞疗法的结合则更有效地靶向了实体瘤”该研究资深作者Saul Priceman教授表示，溶瘤病毒能够突破目前免疫疗法治疗实体瘤的两大挑战：靶标和肿瘤微环境。

目前，研究人员正在设计一项临床试验，用以在人体中进行这种组合疗法的测试，试验将首先测试OV19t在实体瘤患者中的安全性，如果证明安全有效，则将进一步测试溶瘤病毒和CAR T细胞疗法。据悉，该试验预计于2022年开始。

文 | 医谷