加州大学旧金山分校（UCSF）的科学家近日揭示，这是因为女性比男性多一条X染色体，从而获得了“双份”的基因保护。这项新研究近日发表在《科学》旗下的Science Translational Medicine。

阿尔茨海默病（AD）是最常见的神经退行性疾病，在全世界造成健康威胁。整体而言，女性患者比男性患者更多。不过，女性患者对AD其实有着更强的抵抗能力：寿命比男性患者更长；在疾病早期，女性症状较轻，认知衰退也更慢。

加州大学旧金山分校（UCSF）的科学家近日揭示，这是因为女性比男性多一条X染色体，从而获得了“双份”的基因保护。这项新研究近日发表在《科学》旗下的Science Translational Medicine。 

“这一发现挑战了长期存在的教条，即女性更容易受到AD的攻击。” 通讯作者Dena Dubal教授说，“患有AD的女性多于男性，因为她们能活得更久，风险也就随着年龄升高。但女性也能在这种疾病中生存更长时间。”

为了确认性别与AD病程之间的关联，研究团队从荟萃分析开始，整合了来自16个纵向研究的数据，这些研究测量了发病后疾病的持续时间。他们发现，总体而言，男性患者的死亡风险比女性患者要高出62%。

类似的趋势也在用于研究AD机理的模型小鼠中重现。这些小鼠的大脑中会产生有毒的淀粉样蛋白，以此模拟人类AD。即便研究人员在小鼠年轻时就去除了它们产生性激素的器官，仍然发现雄性小鼠死得更早，表明这种差异并不是性激素造成的。此外，雄性小鼠在学习和记忆的测试中显现出更快的认知衰退，尽管它们脑中的AD毒性蛋白水平和雌性相似。

从决定性别的性染色体来说，女性/雌性小鼠有两条X染色体，男性/雄性小鼠有一条X染色体和一条Y染色体。那么，雄性的“劣势”是因为缺少一条X染色体还是因为拥有Y染色体？

为了区分这两种可能性，研究人员引入了一组拥有不同性染色体的小鼠：除了普通的XX和XY外，还有多了一条X染色体的雄性（XXY），以及删除了一条X染色体的雌性（X0）。结果发现：当小鼠受到AD毒性蛋白影响时，无论是否存在Y染色体，具有两条X染色体（包括XX和XXY）都可以活得更久、记忆力更好。这一结果意味着，第二条X染色体赋予了某种保护。 

▲拥有两条X染色体让AD小鼠活得更久（图片来源：参考资料[1]）

接下来的问题是，第二条X染色体是怎么提供保护的呢？因为通常来说，女性/雌性小鼠的第二条X染色体会有一种叫作“失活”的现象，也就是其中的基因大都会被“沉默”，不会生产出蛋白质来。

有意思的是，X染色体上的少数基因能够设法逃脱这种抑制，让其编码的蛋白有双倍产量。在这项研究中，科学家们就注意到了一个这样的基因KDM6A。过去的研究发现，KDM6A与大脑的认知很有关系，如果出现功能异常，会引起智力障碍。

研究人员首先在小鼠的大脑里进行了检查，果然发现雌性小鼠的两个Kdm6a拷贝都在积极地制造蛋白，尤其在海马区。而这个脑区我们知道对学习和记忆至关重要，也是在AD早期首当其冲的区域。

当研究人员在AD模型小鼠中，降低雌性大脑的Kdm6a水平，或是增加雄性大脑中的Kdm6a，它们之前表现出的认知衰退差异就消除了。从这一结果来看，Kdm6a基因产生的蛋白更多，可以更好地保护神经元免受AD毒性蛋白的侵害。

▲在性染色体为XY的雌性小鼠中，大脑里的Kdm6a蛋白量更高（图片来源：参考资料[1]）

接下来，为了检查这种关联是否也在人脑中成立，科学家们在多个研究人脑基因表达的公共数据库中进行了验证。从总共500多人的样本中，他们看到，KDM6A在女性大脑中的表达量普遍更高；而相比没有AD 的人，AD患者的受损脑区中KDM6A表达量较高，并且与老年人认知衰退程度较小有明显的相关性。

研究人员认为，这提示了KDM6A产生的蛋白可能是某种代偿，抵抗AD的发展。由于女性有两条X染色体，因此她们从中获得的保护更多。

Dubal教授总结说，这项研究揭示了性染色体的新作用，“X染色体上的这种保护机制为我们提供了一种新的可能：增加KDM6A或其他类似的X因子，我们可以提高对AD和其他神经退行性疾病的抵抗能力。”

研究人员目前正在进一步研究如何利用KDM6A蛋白保护神经元，希望从中获得的洞见可以造福所有人，无论是男性还是女性。

参考资料

[1] Emily Davis et al., (2020) A second X chromosome contributes to resilience in a mouse model of Alzheimer’s disease. Science Translational Medicine. DOI: 10.1126/scitranslmed.aaz5677

[2] Female Chromosomes Offer Resilience to Alzheimer’s. Retrieved Sep. 1, 2020, from https://www.ucsf.edu/news/2020/08/418291/female-chromosomes-offer-resilience-alzheimers