ADC药物被认为是市场下一波重点药物，2019年FDA连批3个ADC药物。截至2020年一季度，全球处于活跃状态的ADC药物也达到311个，这个被称为靶向递送毒性小分子的“生物导弹”的ADC药物成为了新的研发热门。而眼下市场最为火热的则非PD-1莫属，那么当PD-1与ADC碰撞会发生什么？

01.打破40年沉默的ADC入华

8月6日，武田的ADC药物维布妥昔单抗正式在中国商业上市，这是第二款在中国上市的ADC药物。在全球而言，它是40年来FDA批准的首个难治性霍奇金淋巴瘤的一线药物。

值得注意的是，这一产品目前在华获批两个适应症，其中经典霍奇金淋巴瘤这一产品将与目前最为火热的PD-1单抗正面相遇。

虽然ADC被认为是下一波热门产品，但实际上武田制药的维布妥昔单抗早于PD-1获批。

2011年，维布妥昔单抗经FDA批准在美国上市，至今仍是唯一一个上市的靶向CD30的抗体偶联药物，是近40年来FDA批准的第一个间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）新药，也是第一个针对经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）和外周T细胞淋巴瘤（PTCL）的一线治疗药物。

淋巴瘤是一种起源于淋巴造血系统的恶性肿瘤，是70多种不同亚型的“淋巴瘤家族”的统称。目前，淋巴瘤已是中国死亡率最高的十大恶性肿瘤之一。数据显示，中国每年大约有9.3万人被诊断为淋巴瘤，每年有超过5万人死于这种癌症。

尽管一线化疗具有较高的临床治愈率，但仍有相当一部分患者对化疗不敏感，且复发后患者的治疗目前仍是一大难题。一旦出现复发，这部分患者此前在国内可选择的新药是有限的。目前，国内对于复发/难治经典型霍奇金淋巴瘤的常规处理方案为二线化疗方案诱导缓解+自体干细胞移植（ASCT）。但即便如此，仍有相当部分的复发难治患者无法达到治愈，陷入频繁复发的困局，目前国内对于此类患者的治疗办法并不多，患者死亡率相对较高。

而淋巴瘤是一部分目前正火热的肿瘤免疫产品PD-1上市时首选的切入领域。K药与O药已经在FDA获批用于治疗经典型霍奇金淋巴瘤，而国内则有三家已上市PD-1产品瞄准这一领域。

2016年开始，继维布妥昔单抗之后，K药、O药相继获批相关适应症，丰富了霍奇金淋巴瘤的用药选择。而在国内，2018年开始获批的4款PD-1中有三家获批的都是经典型霍奇金淋巴瘤，第五家申报上市的也是这一适应症。可见，在这一患者数量相对有限的领域里，将迎来大量新药。

但不同于PD-1的广谱特性，目前国内上市的PD-1大多依靠这一适应症抢先上市，但其真正目标在于大适应症，例如肺癌、肝癌等实体瘤。

维布妥昔单抗则专注于淋巴瘤。“其在国内的第三个适应症是皮肤T细胞淋巴瘤，我们已经向国家药监局递交了上市申请，后续我们还有一些临床研究正在进行，支持其它适应症的开发。维布妥昔单抗在美国已经获批了六个适应症，未来，我相信这个产品会更好地帮助到中国的淋巴瘤患者”，武田制药中国区总裁单国洪向E药经理人表示。

在被问及如何看待维布妥昔单抗在中国的表现时，武田亚洲开发中心负责人王璘表示：“肿瘤患者最终的硬终点（hard endpoint）还是看总体存活率，这是对患者非常显著的临床价值。”在维布妥昔单抗上市之前，化疗是霍奇金淋巴瘤的一线治疗手段，一项关键三期临床研究显示，维布妥昔单抗联用方案的4年无进展生存率为81.7%，高于传统疗法的75.1%，同时在外周T细胞淋巴瘤治疗方面，其可将中位无进展生存期由20.8个月延长到48.2个月。

而在市场表现方面，根据光大证券的测算，其在FDA所获批的六个适应症在中国淋巴瘤患者中的占比合计约为14%，考虑PD-1单抗等因素，根据其测算的中位数，CD30靶点的ADC药物在国内的市场空间约8亿，财通证券的测算则为9.6亿。在全球市场，这一产品在2019年已经成为了一个10亿美元级的重磅炸弹。

显然，虽然与广谱抗癌药—PD-1的市场空间不同，但在某些淋巴瘤亚型上，维布妥昔单抗将成为一个新标杆，且暂无更优替代方案，为一些无药可用的淋巴瘤患者带来新的希望。同时这种研发思路也符合武田的研发精神，尤其是在罕见疾病、临床需求未被满足的领域。

02.武田在华研发战略第一阶段完成

维布妥昔单抗在华的上市其实也受益于武田制药自2015年以来在华战略的调整。

2015年，武田的首位非日籍CEO Christophe Weber上任之后，正式提出了中国“Catch-up”计划，旨在引进国外已上市的武田产品到中国。

“目前，追赶的阶段已经基本完成。”王璘表示，武田在华研发的第一个阶段是加速追赶。从2015年起，武田连续五年每年拨出3亿人民币的专项资金专注于中国新药开发，来帮助中国快速追赶。随着这一阶段研发的药物陆续上市，追赶阶段已经基本结束。

第二个阶段是同步。2017年起，武田亚洲开发中心加速融入武田全球研发，实现中国与全球同步开发，同步递交新药申请，同年， 武田亚洲开发中心升级为武田在亚洲地区的战略性开发中心，在全球研发体系中与武田日本开发中心并驾齐驱。

“该阶段的加速大大受益于2017年中国注册法规的改革和对创新的鼓励，在过去两到三年中，我们不仅参与，而且加速了全球研发，也顺利地完成了夏尔产品线的并入。我们大大缩短了与全球同步的进程，尽管大多数的MNCs在中国的起步和布局比我们早，但是，我们将这个过程缩短到了三到五年的时间，现在已经实现了从追赶到同步研发，而且有几个产品已经起到了中国引领、加速全球研发的作用。”王璘对此感到自豪。

这一阶段的典型例子就是TAK-788。这是全球首个旨在抑制表皮生长因子受体（EGFR）外显子20插入突变的非小细胞肺癌药物，也是武田首个实现中国参与全球同步开发的药物，在三个月内招募到30名中国患者参与临床试验，全球占比达到30%。王璘表示，中国在该药物的全球临床开发中发挥着主力军的作用。

对于这一药物最新的进度，王璘表示：“现在临床试验已经接近尾声，我们正在紧锣密鼓地准备递交。”目前，FDA还没有批准可以治疗20外显子插入突变的药物。不仅仅如此，现有的EGFR-TKI药物及化疗对20外显子插入突变的非小细胞肺癌患者的疗效较差，PD-1/PD-L1单抗也难以取得效果。

王璘表示，除了TAK-788以外，癫痫药物TAK-935和针对发作性睡病的TAK-994也是这一阶段的典型案例。中国患者为TAK-935的全球试验做出了一定贡献，目前临床已经结束。“TAK-944计划将包括中国在内的亚洲国家纳入全球临床开发项目，实现早期全球同步开发，中国参与二期临床研究的申请已递交，加入二期临床研究能确保中国能够加入最后的关键性研究，实现同步递交。”王璘表示。

对于现阶段这些产品，王璘如此总结：这三个例子是武田第一波价值转化高峰里的产品，标志着中国跟上了全球研发的步伐，中国早期加入全球开发，实现与全球同步开发、同步递交。

03.着手准备两波价值转化的高峰

2018年，武田宣布未来5年在华引进7款产品，而在2019年，这一数字变成了10个，2020年则增长为15个，仅在2020年财年（从2020年4月到2021年3月）武田在华的目标就是7个。

武田的临床相关负责人表示：武田是一个“后浪”，用了5年时间完成了其他跨国企业大概需要10年甚至20年才能完成的工作，这体现了我们的“中国速度”，过去5年的成长为我们接下来的5年、10年打下了非常坚实的基础。

在过去的几个月里，武田分别在华上市了三个产品：目前炎症性肠病领域唯一的肠道选择性生物制剂维得利珠单抗、靶向CD30的抗体偶联药物维布妥昔单抗、用于反流性食管炎的钾离子竞争性酸阻滞剂沃克。

“展望下一个五年，对于武田亚洲开发中心来说将是非常激动人心的。我们将实现超过15个新药的获批，覆盖武田四大核心治疗领域，其中包括全球品牌和第一波价值转化高峰的创新产品。我们还会继续拓宽已经上市产品的适应症，实现10个以上全球或区域品牌的新适应症获批。”对于这些产品，王璘表示，无论是新产品还是新的适应症，都会有很大的比例是针对罕见病的，这将继续巩固武田在中国罕见病领域领军者的地位。

今年是武田在上海设立开发中心的第八年，武田亚洲开发中心也向我们展示了其多样的研发管线，而这些研发管线也将为武田创造两波价值转化的高峰。

对于这两波价值转化高峰，王璘表示：“第一波有12个同类最优或同类第一的新分子实体有望在2024财年前获批。第二波有约30个处于临床阶段早期开发的新分子实体，同时我们通过对下一代技术不断增加投资，以实现武田在2025财年及之后的持续增长。”

王璘以火热的CAR-T疗法举例表示，目前CAR-T有很多局限性，而武田跟MD安德森癌症中心合作开发的CAR-NK细胞疗法能够解决一个CAR-T解决不了的问题，这一产品是off-the-shelf，即不需要从病人的身上分离免疫T细胞以后在体外修正，再通过体外培养扩增后回输，CAR-Nk可以保证患者随时使用。同时，武田也在进行针对实体肿瘤可能有效的CAR-T方面的研究。

而在武田独特的罕见病领域，正在研究非病毒载体的基因疗法；在神经科学领域，正在关注穿透血脑屏障的基因疗法。

如果回望几年前武田的研发管线，可以发现几乎是清一色的小分子产品，而对如今的管线，武田如此描述：70%是超越小分子范畴的下一代技术。王璘表示，这些疗法中包括生物制剂、细胞疗法、基因疗法、微生物菌群等等。王璘认为，一个公司的研发是否具备前瞻性、是否在为下一步的创新做准备、是否以满足患者未被满足的医疗需求为目的去进行研发，是评价一个公司研发实力的标准。