6月16日，美国FDA官网公布警告信，给予对象是日本制药商武田制药（Takeda Pharmaceutical）。去年11月，FDA对武田山口光（Hikari）设施进行的检查中发现，该工厂存在违反GMP的行为。

警告信提出了该公司三项违反GMP的行为：

ASTM E2500，突破设备验证传统模式

质量控制部门

1.公司未建立适用于质量控制部门的适当书面责任和程序，并没有遵循此类书面程序（21 CFR 211.22（d））。

FDA写道：“我们的检查发现，您的质量部门（QU）在停工后、恢复无菌生产之前，没有采取适当的步骤。在此停工期间，进行了包括许多影响洁净室控制的重大活动。”

FDA说，该公司允许恢复生产操作，没有按照程序要求进行培养基灌装，并将多批受影响的产品运往美国。

武田制药承诺对受影响的生产线进行无菌工艺模拟，但表示：“对产品没有不利影响，因为其重新开始生产的程序要求在产品放行之前，必须具备环境监测数据和公用系统的相关结果。”

但是，FDA认为这是不够的，“因为在停工时，洁净室控制状态遭到了破坏；而对于停工后设施中生产的产品，武田没有充分评估无菌保证的影响。”

FDA表示，除了对未充分保证无菌生产条件的产品，需要进行风险评估外，FDA还希望武田提供“全面评估和补救计划”，以确保其QU拥有有效行使职能的授权和资源，以及“描述了高层管理人员如何支持质量保证和可靠的运营”。

微生物污染控制与验证

2.公司未能建立并遵循旨在防止声称是无菌药品的微生物污染的书面程序，包括对所有无菌和灭菌工艺进行验证（21 CFR 211.113（b））。

警告信还指出，武田“对于无菌药品，未能建立并遵循旨在防止微生物污染适当的书面程序。”

此外，FDA表示，其调查人员观察到该设施的无菌行为不佳，包括操作员未能“在触摸诸如帘幕和计算机触摸屏之类的表面后，对戴手套的手进行消毒”，以及在无菌操作中人员“快速移动”，而没有采用缓慢而精准的无菌技术。

偏差调查

3.公司无法彻底调查批次或其中任何组件的任何无法解释的偏差或故障，而无论批次是否已经分发（21 CFR 211.192）。

最后，警告信说武田说：“缺乏对设备故障的充分调查。没有充分找出根本原因或没有确保足够范围的情况下，结束了几项调查，使无菌生产的风险持续增加”。

其中一种案例，武田没有对其中一种产品的多批安瓿中的“黑色颗粒”的发生进行充分调查。在另一个情况下，武田在很长一段时间内，使用了故障设备“对注射产品的成分进行灭菌”。

Ref.: [FDA][2020-06-16]WARNING LETTER-Takeda Pharmaceutical Company Limited