文 | 风云

前期我们发布了2019年全球药物销售额TOP100，此榜单中包含的大量信息值得细细分析与品味，今天就从纵向和横向两个角度对此榜单做一个解读，仅供参考，不详之处请补充。

创新药物价值越来越高

“让天下没有难做的药，难治的病”是医药行业某著名企业的愿景，现如今新药是否越来越好做，可能每个人都有不同的看法，但是新药越来越值钱，这是肯定的。笔者收集了2015年和2019年全球销售额TOP100数据，做了一个箱线图。最直观的是箱体整体上移，也就是说平均销售额显著提高（28.26亿美元 VS. 33.69亿美元）；同时100个最畅销药物的销售额中位数也从18.97亿美元提高到23.38亿美元；此图另外一个显眼的地方是2019年极端异常值的增多、增大，这代表的是新型超级重磅药物的涌现、以及销售额不断刷新纪录。

图1. 2015年TOP100 VS. 2019年TOP100销售额箱线图

2019年TOP10的门槛已经接近70亿美元大关，70亿美元什么概念？全球有超过20%国家或地区的GDP总额不到70亿美元。下图选取了世界上GDP总量最少的50个国家（地区）与2019年销售额TOP100做了一个直观的对比，更有助于理解创新药物的巨大价值，有20个国家（地区）的GDP不足14亿美元——2019年TOP100的门槛，可以说制药公司只需研发出一两个重磅炸弹药物就足以富可敌国。

图2. 部分国家GDP VS. 2019年畅销药TOP100销售额箱线图

从适应症方面看最畅销药物的变迁

21世纪第一个10年，以辉瑞的立普妥（Lipitor）为代表的通过降血压血脂治疗心脑血管相关的疾病的药物引领着最畅销药物榜单，2006年有15个降压降脂药物，由于专利到期以及更具有市场价值药物不断涌现等因素影响，此类药物的数量大幅下降，到了2019年榜单中仅剩下Lipitor这一种药物的身影，这个曾经的巨无霸的销售额已经不足其峰值的20%。从下图中可以看到一个明显的趋势就是榜单中癌症相关药物的逐年增长，从2006年的13个增长到2019年的25个，也就是说每4个最畅销药物中就有一个抗癌药物，而且这种趋势在未来多年还将继续。

图3. 销售额TOP100药物的适应症变迁

癌症被人们称为众病之王，随着环境因素、以及人口的老龄化的影响，癌症患者的人群越来越大，这无疑癌症相关药物销售额水涨船高的一个重要因素；另外一个重要的因素是新型抗癌药物的不断出现，最为火热的当然是肿瘤免疫治疗药物：PD1单抗双雄Keytruda和Opdivo在上市短短5、6年后，已经冲击到畅销药物榜单的最前列，尤其是Keytruda未来几年或将打破一系列的记录；PDL-1单抗也已经登上榜单，罗氏的Tecentriq和阿斯利康的 Imfinzi年销售额都已经超过了14亿美元；另外一个热门的免疫检查点CTL4相关的药物也开始大规模被应用于治疗癌症患者，BMS的Yervoy 2019年的销售额达到了14.89亿美元；今年榜单还首次出现了体偶联药物的身影：罗氏的Kadcyla以14.45亿美元的销售额上榜。可以说越来越多的抗肿瘤药物从概念、理论走向临床、市场，正是这些不断出现的新型药物正在逐渐把癌症从绝症转变为可控可治的疾病。

糖尿病虽然不如癌症那样致命，但是也带给病人巨大的痛苦，除了要长达数十年与这种疾病伴随之外，还要忍受它所带来的各种并发症。糖尿病的发病机制非常复杂，随着对这种疾病认识的不断深入，治疗糖尿病的药物也在不断发展，新机制、新剂型的药物在持续涌现。十几年前最畅销的糖尿病治疗药物被胰岛素类似物所垄断，到了2019年TOP100中已经有多达12个糖尿病药物，除了胰岛素及其类似物、双胍类这样的传统药物外，还出现了GLP-1受体激动剂、DPP-4抑制剂、SGLT-2抑制剂等新型药物，这些新型的药物在市场上有非常亮眼的表现：礼来的GLP-1受体激动剂2019年销售额超过了40亿美元，是最畅销的糖尿病药物，紧随其后的是默沙东的DPP-4抑制剂Januvia（34.82亿美元），这些药物的出现大大增加了糖尿病人选择，减轻了病人的痛苦，但是还远远不能满足市场和病人的需求，可以预见的是未来制药公司还将会加大对糖尿病药物研发的投入力度。

免疫系统可以说是人体内最复杂的系统之一，起到抵御外来病菌入侵、清除体内异常、维持机体平衡等功能。由于其极端复杂性，免疫系统就会经常出现一些问题，自身免疫性疾病是由机体内的免疫系统异常对自身抗原产生免疫反应造成自身机体伤害的一系列疾病。自身免疫性疾病包括类风湿性关节炎、银屑病、强直性脊柱炎、克罗恩病、狼疮等数十种疾病。随着人们对免疫系统认识的不断深入，自身免疫治疗药物也从十几年前的TNFa抑制剂一家独大到目前多种不同机制的药物相互竞争、互为补充的局面，这些新面孔包括抗IL-21单抗，抗IL17A单抗, JAK抑制剂，IL-6受体拮抗剂，选择性T细胞共刺激调节剂等。

人类疾病由自身因素和外部因素两方面单独或者共同造成的，前面提到的三类疾病主要都是人体自身因素造成的，而病毒无疑就是最重要、最可怕的外部致病因素，从令人闻之色变的免疫缺陷综合征（艾滋病），到现今正在施虐全球的新冠肺炎，都是由病毒引起的。抗病毒药物一直是药物研发的重点领域，从某种程度上来说是人类与疾病的战争中取得局部胜利的领域，对于癌症和糖尿病来说，还没有哪种药物能够完全治愈这两种疾病，但是病毒引起的疾病，通过药物辅助治疗，治愈是完全可能的，比如吉利德的两款抗丙肝“神药”：SOVALDI，HARVONI，对丙肝的治愈率接近100%，新药一上市就被医生、病人追捧，上市短时间内年销售额就超过了100亿美元，但是，就因为药效太好，病人被完全治愈后就没了市场，结果没过几年，药物的销售额就出现断崖式的下滑、公司股价也随着下跌，但这只是个特例，人们当然希望看到病毒引起的疾病被消灭干净，这至少目前为止还只是一个美好的愿望。

HIV病毒被发现已经30多年了，但是由于其感染引起的艾滋病目前还是人类医学上的终极难题；因病毒造成的流感，每年都会夺去数十万生命；更别提像H1N1、COVID-19等这些每隔一段时间都带来全球大流行的病毒，人们往往对其感到恐惧、无力。抗病毒药物在榜单中占据11席，其中多数是抗丙肝病毒、抗HIV病毒药物，抗病毒药物都是小分子，几种小分子药物联合的复方制剂将是未来药物研发的一个趋势。

未来药物的类型趋向多元化

当今药物大致可以分为两大类，即化学药和生物药，化学类药物多是小分子药物，结构相对简单，以口服为主，化学药产生于19世纪，20世纪发展达到顶峰。现代生物药产生于20世纪80年代，主要包括抗体、重组蛋白等大分子，最近几年产生的免疫疗法、细胞疗法也属于生物药的范畴。纵观近年来新药的发展，可以看到这样一个明显的趋势，生物药逐渐成为新药研发的重心和热点，越多越多的高技术人才和大量的资本涌向生物药的研发，使得生物药成为“重磅炸弹”的几率也更大。这种现象可以从以下几个图中直观的看出来：

图4. TOP100 中化学药和生物药个数

在全球最畅销的100个药物中， 2006年化学药还占绝对优势，有74个，10年后，到了2016年化学药和生物药的对比为53:47，今年我们则见证了生物药首次超过化学药（51:49）。不止在数量上，在“含金量”上生物药似乎也全面超过了化学药：在2019年最畅销的药物中，化学药的平均销售额为29.89亿美元，而生物药为37.36亿美元，；2019年的TOP10中生物药占据了6席，TOP50中生物药占据了30席。

图5. 2019年化学药 VS. 生物药

但是从以上趋势来看，并不能武断的说以小分子药物为代表的化学药就越来越少，相信化学药将始终是人类对抗疾病的最有利武器之一；所谓的化学药和生物药也没有一个非常严格的界限，以上趋势说明了新药的种类不断增多，人类对付疾病的武器库越来越丰富，近年来涌现出了抗体偶联药物、基因疗法、细胞疗法等在的内多种新型疗法，相信未来的榜单中还会看到更多的新类型的药物。梦想还是要有的，没准我们真能让天下没有难治的病呢。

数据来源：辉瑞、诺华等各公司报表、药渡，world bank