尽管癌症检查点阻断疗法取得了突破性进展，但由于原发性或获得性耐药，许多患者对抗PD-1疗法没有响应。人类肿瘤分析和肿瘤模型临床前研究最近发现，转化生长因子-β（transforming growth factor-β,TGF-β)信号活性可作为克服患者对检查点阻断疗法原发性耐药一个潜在的“干预点”。然而，也有一些研究显示，靶向TGF-β信号的疗法的开发受到了剂量限制性心脏毒性的阻碍，而这可能是由于对多种TGFβ亚型非选择性的抑制。

来源：Science Translational Medicine

近日，发表在Science Translational Medicine杂志上的一项研究中，来自美国生物制药公司Scholar Rock的研究者们通过分析来自癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas）的mRNA表达数据发现，TGFβ1是在多种类型人类肿瘤中最普遍表达的TGFβ亚型，表明TGFβ1可能是检查点阻断疗法原发性耐药的一个关键调节因子[1]。

在大多数人类肿瘤中，TGFβ1亚型的表达普遍（来源：Science Translational Medicine）

为了检测是否选择性抑制TGFβ1足以克服检查点阻断疗法耐药性，研究人员开发出了选择性结合TGFβ1并抑制其激活的全人源抗体SRK-181。

对PD-1抗体原发性耐药、缺乏T细胞浸润、表达TGFβ1且具有激活TGFβ信号的3种同系小鼠肿瘤模型（膀胱癌、乳腺癌和黑色素瘤）被用于评估SRK-181的作用。研究结果显示，在所有3种模型中，SRK-181-mIgG1（鼠源版SRK-181）联合抗PD-1治疗都诱导了强大的抗肿瘤响应，降低了肿瘤负荷，带来了生存益处。在大多数完全响应者中，停止治疗后肿瘤并没有重新生长，表明存在持久的免疫抗肿瘤记忆。

表1 在检查点阻断耐药同系小鼠肿瘤模型中，SRK-181-mIgG1联合抗PD-1的抗肿瘤作用及生存获益

来源：Scholar Rock

研究还发现，在表达不止一种TGFβ亚型的肿瘤中，特异性靶向TGFβ1同样有效。

SRK-181-mIgG1联合抗PD-1治疗导致瘤内CD8+T细胞增加，免疫抑制髓细胞减少。

阻断TGFβ1联合抗PD-1克服了免疫排斥（来源：Science Translational Medicine）

安全性方面，在针对SRK-181为期4周的重复剂量大鼠毒性研究中（最高剂量100 mg/kg，远远高于与PD-1抗体联用引发强烈抗肿瘤反应所需的剂量），研究人员未观察到心脏瓣膜病变（cardiac valvulopathy）或心脏毒性作用的其它组织学特征，表明选择性阻断TGFβ1激活可能避免了泛-TGFβ抑制剂的剂量限制毒性。泛-TGFβ抑制剂和靶向TGFβ受体的分子的心脏毒性可能是由于它们抑制了心脏组织中的TGFβ2和/或TGFβ3信号。

SRK-181处理的大鼠未发现心脏瓣膜病变（来源：Science Translational Medicine）

总结来说，这些结果提供了证据表明，选择性抑制TGFβ1可能是使某些肿瘤对检查点阻断疗法变得敏感的一种有效的治疗策略，从而有望扩大可获益于PD-1抗体等检查点抑制剂的患者数量。

据Scholar Rock首席科学官Alan Buckler博士透露，今年下半年，该公司可能会从针对实体瘤患者的I期概念验证试验中获得有关SRK-181克服免疫排斥潜能的早期数据。

相关论文：
[1] Constance J. Martin et al. Selective inhibition of TGFβ1 activation overcomes primary resistance to checkpoint blockade therapy by altering tumor immune landscape. Science Translational Medicine(2020).

参考资料：
1# TGFβ1-specific antibody spurs anti-tumour immunity（来源：Nature Reviews Drug Discovery）
2# Scholar Rock Announces Publication in Science Translational Medicine of Preclinical Data Detailing a Potent and Selective Inhibitor of TGFβ1 Overcoming Primary Resistance to Checkpoint Inhibition（来源：Scholar Rock）