武田（Takeda）近日宣布，欧洲药品管理局（EMA）人用医药产品委员会（CHMP）已发布一份积极审查意见，建议批准皮下注射（SC）剂型的肠道选择性生物制剂Entyvio（vedolizumab），作为一种维持疗法，用于中度至重度溃疡性结肠炎（UC）或克罗恩病（CD）成人患者的治疗。该皮下制剂产品包括预充式注射器和预充式注射笔。

现在，CHMP的意见将由欧盟委员会（EC）进行审查，后者预计在未来2-3个月内做出最终审查决定。如果获得批准，Entyvio将成为针对UC和CD治疗可同时提供静脉制剂（IV）和皮下制剂（SC）的唯一一种维持疗法，将为患者在治疗方面提供更多的选择。

值得一提的是，在美国监管方面，FDA在2019年12月发布了一封完整回应函（CRL），拒绝批准Entyvio SC制剂维持治疗中重度UC成人患者的生物制品许可申请（BLA）。不过，FDA在CRL中提出的问题与支持BLA的关键试验的临床数据和结论无关。武田表示，将继续与FDA合作，通过这一重要的给药途径满足患者中存在的需求，根据治疗偏好和生活方式增强患者的体验。

Entyvio是一种肠道选择性人源化单克隆抗体，于2014年5月获美国和欧盟批准上市，用于治疗对常规治疗或肿瘤坏死因子α（TNFα）拮抗剂应答不足的中度至重度活动性溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）成人患者。目前，Entyvio静脉制剂已获全球60多个国家上市销售。

Entyvio的活性药物成分为vedolizumab，这是一种全人源化单克隆抗体，特异性拮抗α4β7整合素，抑制α4β7整合素对肠道黏膜细胞粘附分子MAdCAM-1的结合。MAdCAM-1选择性表达于肠胃血管和淋巴结。α4β7整合素表达于一组循环（circulating）白细胞，这些细胞已被证明在CD和UC疾病中介导炎症过程中发挥了重要作用。

Entyvio SC制剂的监管申请文件，基于关键性III期VISIBLE-1研究的数据。该研究是一项随机、双模拟、双盲、安慰剂对照研究，包括了一个静脉输注（IV）Entyvio对照组。该研究共纳入了383例中度至重度活动性UC患者，这些患者在入组研究前对糖皮质激素、免疫调节剂或肿瘤坏死因子-α（TNF-α）拮抗剂治疗反应不足或失去反应或不能耐受。研究中，患者在第0、2周接受2剂开放标签IV Entyvio治疗，取得临床缓解的患者在第6周随机分配至3个治疗组：Entyvio SC（108mg）+安慰剂IV治疗组（n=106），Entyvio IV（300mg）+安慰剂SC治疗组（n=54），安慰剂SC+安慰剂IV治疗组（n=56）。皮下注射每2周进行一次，静脉输注每8周进行一次。研究的主要目的是评估Entyvio SC作为维持疗法的疗效和安全性。

数据显示，在治疗的第52周，与安慰剂组相比，Entyvio SC治疗组有统计学上显著更高比例的患者达到临床缓解（46.2% vs 14.3%，p＜0.001；临床缓解定义为：Mayo评分≤2分，且无单个分项评分＞1分），达到了研究的主要终点。Entyvio IV对照组观察到了相似的临床缓解率（42.6%）。

此外，与安慰剂组相比，Entyvio SC治疗组在关键次要终点方面也表现出统计学上的优越性，包括黏膜愈合（56.6% vs 21.4%，p＜0.001）和持久临床缓解（64.2% vs 28.6%，p＜0.001）。Entyvio SC治疗组在持久临床缓解率（15.1% vs 5.4%，p=0.076）和无皮质类固醇临床缓解率（28.9% vs 8.3%，p=0.067）方面也高于安慰剂组，但无统计学意义。在Entyvio IV治疗组中也观察到了类似的结果。

进一步的亚组分析表明，在既往未接受（初治）和已接受（经治）肿瘤坏死因子-α（TNFα）治疗的患者中，Entyvio SC的临床缓解率显著高于安慰剂（初治亚组：53.7% vs 18.9%，p＜0.001；经治亚组：33.3% vs 5.3%，p=0.023）。

安全性方面，不良事件发生率（包括严重不良事件和感染）在Entyvio SC和Entyvio IV治疗组相似，注射部位反应轻微，Entyvio SC治疗组发生率为9.4%（安慰剂组为0%），无一例患者停止治疗。抗Entyvio抗体（AVAs）检出率在Entyvio SC组和IV组相似（分别为：5.7%和5.6%）。

原文出处：Takeda Receives Positive CHMP Opinion for Subcutaneous Formulation of Vedolizumab for use as Maintenance Therapy in Adults with Moderately to Severely Active Ulcerative Colitis or Crohn’s Disease