致癌RAS突变体(RASMUT)蛋白由于其在细胞内的位置导致常规抗体的无法接触并靶向它，因此通过常规抗体方案是无法治靶向这种突变并治疗癌症的。

图片来源：Science Advances

近日来自韩国亚洲大学、成均馆大学以及Orum Therapeutics Inc公司的研究人员合作，报道了一种靶向pan-RAS的IgG抗体--inRas37，该抗体可以被肿瘤细胞特异性内化到胞质后直接作用于细胞内激活的各种RASMUT亚型，阻断其与效应蛋白的相互作用，从而抑制其下游信号传导。通过系统给药将inRas37注射到长有小RASMUT异种移植肿瘤的小鼠体内后可以产生较强的抗肿瘤活性，但这种抗体对下游同时发生PI3K突变的RASMUT肿瘤几乎没有效果，而这个现象可以通过联合PI3K抑制剂来克服。

研究人员发现RASMUT依赖的结直肠肿瘤中的YAP1蛋白可以在inRas37的诱导下出现适应性上调导致耐药，因此inRas37联合YAP1抑制剂在体内外均表现出协同抗肿瘤作用。

总而言之，这项研究提供了一种有前途靶向ras突变肿瘤的抗体和相应的治疗策略，打破了抗体无法靶向这种突变的现象。

参考资料：

Yong-Sung Kim et al. Direct targeting of oncogenic RAS mutants with a tumor-specific cytosol-penetrating antibody inhibits RAS mutant-driven tumor growth. Science Advances 15 Jan 2020： Vol. 6， no. 3， eaay2174 DOI： 10.1126/sciadv.aay2174

原标题：Science子刊：使用肿瘤特异性胞质穿透抗体直接靶向致瘤RAS突变体可抑制RAS突变体驱动的肿瘤生长