HBV是一种嗜肝病毒性病原体，仅感染人类和黑猩猩。据估计有20亿人感染过HBV，其中约有2.50亿是慢性感染。每年约有887,000人死于HBV相关的肝病或肝癌。目前，尚无治愈慢性HBV感染的方法，患者需要接受终身抗病毒治疗。

治愈慢性乙肝病毒感染的主要挑战是以稳定共价闭合环状DNA（cccDNA）形式存在的病毒基因组的根除或永久性功能失活，它是由病毒颗粒传递到肝细胞的带有缺口的HBV松弛环状 DNA(rcDNA) 修复形成的。尽管经过数十年的努力，研究人员仍未能使用纯化的人类蛋白重建出 HBV cccDNA，而对 cccDNA 形成所需的完整和最小的因子集仍然未知。

在本次 HepDART 2019 大会上，普林斯顿大学研究人员报道了他们开发的新型生化系统，可在该新型生化系统中对 HBV rcDNA 进行修复以形成 cccDNA。使用该系统发现w72obilino 耗尽了修复因子，于是对这些修复因子对 cccDNA 形成的影响进行了研究。科研人员纯化了在 cccDNA 形成中至关重要因子的人类同源物，并测试了它们是否可以完全重构 cccDNA 的形成。

研究人员已经确定有五个化合物对参与DNA滞后链合成对在细胞提取物中的 cccDNA 形成至关重要。研究者将这五个因子的人类同源物纯化到接近同质，并证明它们可完全重建 cccDNA 的形成。忽略这五个因子中的任何一个都无法重建 cccDNA 的形成，这表明这五个因子是将HBV rcDNA 转化为 cccDNA 的最小蛋白质组。

该研究中研究人员还探讨了这些因子在细胞培养模型中的作用，并发现这些因子的小分子抑制剂可显著降低 hNTCP-HepG2 细胞中 cccDNA 的形成，这些小分子抑制剂未来或可开发用于乙肝病毒感染治疗。

综上，普林斯顿大学研究人员表示他们已经建立了一种新的生化系统，可以用纯化的人蛋白完全重构 cccDNA 的形成。并且在该项研究中研究人员重新定义了DNA滞后链合成机制在修复 HBV rcDNA 中的新作用。该系统还可以勾画出 HBV cccDNA 形成的详细分子机制。

信息来源 HepDART 2019大会论文集：

Core components of DNA lagging strand synthesis machinery are essential for hepatitis B virus cccDNA formation