原创：药渡咨询郭雷团队

在研药物

已上市药物中，有7个为化学药，仅有1个是生物药，Belimumab是美国FDA首次批准的适应症为SLE的生物药，具有里程碑的意义，为后续治疗SLE生物药的临床试验设计和FDA审批提供铺垫作用。

药渡数据库查询SLE在研药物共有94个，临床分布见图。如今随着生物技术的快速发展，生物药也进入高速发展期，其中生物药有58个，化学药有36个（图1）。

图1 SLE在研药物临床状态汇总

图2 在研SLE药物生物药和化学药数目

目前有1个药物处于BLA申报阶段，是荣昌生物的RCT-18（Telitacicept，泰它西普），Telitacicept是由荣昌生物自主研发，具有新靶点、新结构和新机制的特点。目前获的国家“重大新药创新”科技重大专项支持。今年7月份，荣昌生物公布其关键Ⅱ/Ⅲ期临床结果。

除Telitacicept外，另有10款药物处于临床三期试验，其中7个为生物药，生物药特异性靶向强，副作用小的优势获得越来越多的认可。但由于SLE的高度异质性，药物开发难度大，大部分药物在临床试验阶段未达到主要终点而选择暂停研发。目前临床Ⅲ期有积极疗效产品只有Belimumab、Telitacicept和Anifrolumab。

表4 在研处于临床三期和BLA申报的SLE药物

国产重磅SLE生物药Telitacicept强势登场

目前，Telitacicept在NMPA审评中心已经提交BLA申请用于治疗SLE。另外，泰它西普用于治疗类风湿性关节炎（RA）和视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）处于临床三期研究阶段，而治疗干燥综合征处于临床二期研究阶段。

Telitacicept是由跨膜激活剂及钙调亲环素配体相互作用分子（TACI）的BLyS/APRIL结合区和人免疫球蛋白Fc片段组成的融合蛋白。

2019年7月，荣昌官微发布泰它西普自2015年启动的一项临床多中心、随机、双盲、安慰剂对照的试验，共入组249例SLE患者，评价Telitacicept治疗中重度SLE受试者的疗效和安全性。试验结果显示，Telitacicept治疗组与安慰剂对照组之间临床应答率（SRI）在统计学具有显著性差异，达到临床试验主要终点。其中，Telitacicept高剂量组48周SRI应答率为79.2%，安慰剂组为32.0%。此外，泰它西普在安全性方面也表现优异，患者耐受性良好。

图3 Telitacicept与对照组治疗SLE临床试验的主要终点SRI-4反应率，来源：2019年ACR/ARP年会

国阿斯利康宣布Anifrolumab治疗SLE达到主要临床终点

Anifrolumab由Medlmmune（阿斯利康的子公司）研发，是一种靶向1型干扰素受体的单克隆抗体，阻断包括IFN-α，IFN-β和IFN-ω在内的所有I型干扰素的活性。目前处于临床三期研究阶段，用于治疗中度至重度、自身抗体阳性的系统性红斑狼疮。

2018年8月，Anifrolumab对SLE患者的一项临床III期试验（TULIP1研究）未能到达疾病活动显着降低的主要终点。TULIP2试验也未达到SRI-4的主要终点。2019年8月29日阿斯利康宣布通过对TULIP1的全面评估，TULIP2试验选择BICLA评估Anifrolumab治疗后的疾病活动作为主要终点，而且试验结果显示具有临床意义疾病活动显著降低，具有统计学意义。

Atacicept步履维艰

Atacicept曾进行过治疗类风湿性关节炎和多发性硬化症的临床二期研究，治疗慢性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、狼疮肾炎和多发性骨髓瘤的临床一期试验，但该研究目前已终止。Atacicept最初由ZymoGenetics（被百时美施贵宝收购）开发，2001年，Serono公司（被默克雪兰诺收购）获得了该药物的合作研发和商业化授权。

Atacicept是一种人重组融合蛋白，包含BLyS（B淋巴细胞刺激物）和APRIL（诱导增殖的配体）受体的结合部分（图），这两种细胞因子已被确定为B细胞成熟和生存的重要调节剂。

图4 Atacicept结构示意图

Atacicept的一项预防中度至重度SLE的疗效性和安全性三期临床试验（NCT00624338）结果显示，与安慰剂组比较，75mg剂量的Atacicept与安慰剂组没有显著性差异，（58％和60％；OR 0.89（0.48，1.67），p=0.724）；而150mg剂量的Atacicept组显示出疗效，（43％和60％；OR 0.49（0.26，0.92），p=0.027），但因两名受试者肺炎并发肺出血死亡而提前停止试验，结果见图5。

药物总结

1、辉瑞研发的PF-06700841（Brepocitinib）是靶向于TYK2和JAK1的化学药，根据Clinical trail查询目前正在多中心开展治疗系统性红斑狼疮的二期研究，近日又获得NMPA的临床默示许可，希望其取得积极的临床疗效将来能为SLE患者带来福音。

2、全球唯一治疗SLE的生物药Belimumab，在长期疗效和安全性方面表现出良好的优势。虽然有受试者死亡的案例，但其分布在试验组和对照组，且两组间比较不良反应事件类似，不具有显著性差异。反观另一款靶向BLyS和APRIL的融合蛋白药物Atacicept，临床试验中只有试验组（150mg剂量组）出现2例因感染而死亡的受试者。这提示由于SLE有强异质性，在临床试验筛选入组时需要慎之又慎。

3、荣昌生物的Telitacicept是靶向BLyS/APRIL的融合蛋白，其氨基酸系列避开PC酶切位点，将不含有PC酶切位点的片段与Fc融合，有效地防止了融合蛋白在表达过程中的降解；另外Telitacicept保留了氨基末端区的绝大部分序列和较长的柄区序列。与去除氨基末端区的融合蛋白比较，Telitacicept生物学活性强，蛋白表达量高。

4、Rituximab是靶向CD20的生物药，通过CDC和ADCC杀伤异常增殖的B细胞。对难治性SLE患者在激素和免疫抑制剂单药或联合用药疗效不佳的情况下，联合Rituximab用药可明显改善60~80%的临床症状。

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