在慢性乙型肝炎患者中，由于存在沉默cccDNA的转录，人们认为目前还不太可能实现彻底清除病毒的治疗，因此当前的治疗目标是实现功能性治愈（此处的定义为：停药治疗后大于等于6个月，HBsAg 和 HBV DNA均为阴性），而若想实现功能性治愈则有赖于HBV特异性T细胞对病毒的有效控制。

但是，目前的研究已经证实，在存在高水平的具有免疫抑制作用的 HBsAg 的情况下，T细胞是无法发挥功能的。目前的慢乙肝治疗中很少能实现HBsAg消失，进而导致功能性治愈率发生率非常低。

为了填补目前功能性治愈疗法缺乏这一空白，强生公司正在将具有全新作用机制的两种化合物进行联合用药试验：（i）JNJ-73763989（JNJ-3989）是一种siRNA制剂，可沉默整合的 HBV DNA 和游离 cccDNA 中的所有 HBV RNA 转录本，从而降低HBsAg；（ii）JNJ-56136379（JNJ-6379），一种衣壳装配调节剂（CAM），在临床前模型中可干扰HBV衣壳装配并阻断HBV复制和cccDNA的从头形成。JNJ-6379是衣壳装配调节剂（CAM）的子类，主要功能是导致病毒衣壳的空壳化（CAM-N）。

6379HPB1001研究：招募的是 HBeAg 阳性或阴性的口服抗病毒药物未经治慢乙肝患者作为受试者，受试者每天口服一次JNJ-6379，共28天，剂量为 25 mg（单次服用100 mg后），75 mg 或 150 mg。

AROHBV1001研究：招募 HBeAg 阳性或阴性，口服抗病毒药物未经治慢乙肝患者作为受试者，受试者接受3次剂量的 JNJ-3989 皮下用药联合核苷（酸）类似物，各组剂量分别为 25mg、50mg、100mg、200mg、300mg 或 400mg Q4w，Q2w 或 Q1w 。为了帮助设计长期研究，向AROHBV1001研究中添加了一个额外队列，主要研究JNJ-3989，JNJ-6379（250 mg）和核苷（酸）类似物三联疗法的安全性和效用。

研究结果

6379HPB1001研究：所有剂量的 JNJ-6379 均安全且耐受性良好，显示出与剂量成比例的药代动力学，并通过减少 HBV DNA 和 RNA 表现出有效的抗病毒活性。

AROHBV1001研究：慢乙肝患者对 JNJ-3989 每月一次剂量（25-400mg，无NA）用药耐受良好。使用 100-400mg 时，有97％患者（31/32）的 HBsAg 降低了大于等于1.0 log10； 25 和 50 mg 剂量有效，但效果不及高剂量用药组且停药后病毒反弹的时间更快。每周或每两周给药一次并不比每月给药一次效果更好。慢乙肝患者对三联疗法（JNJ-3989 + JNJ-6379 + NA）的耐受性良好，他们的 HBsAg 以及其他可测量的病毒标志物均得到了大幅降低。

综上，即使在JNJ-3989使用持续时间有限的情况下，几乎在所有患者中均观察到 HBsAg 明显下降。据推测，具有不同作用方式的药物组合可能会导致叠加/协同抗病毒作用，在完成有限疗程治疗后可能有助于功能性治愈。 这些数据支持正在进行的 Phase 2a 期和 Phase 2b 期联合用药研究的剂量和方案选择。