▎药明康德编译整理（来源：FDA）

日前，FDA代理局长在Norman Sharpless医生在Research！America 2019健康论坛上发表演讲。该组织成立于30年前，一直致力于科学、发现与创新，以期实现更好的医疗保健。

Sharpless医生从自己求学时参加研究计划讲起，回顾了求学时代建立起对科学的热忱，树立通过科学和医学研究做好事的信念。上世纪90年代，他成为一名临床肿瘤医生，却充满了挫折感——当时能够为癌症患者提供的选择非常有限，他也切身体会到了这种窘境。遭遇挫折后的Sharpless医生回到基础研究领域，专注于研究和产出预防疾病、诊断和治疗治疗患者所必需的科学研究, 致力于寻找可靠严谨的数据。以黑色素瘤为例（这种当时最难治的恶性肿瘤，从当时的无药可治，到现在长期治愈率超过60%），Sharpless医生分享了自己亲自见证的植根于基础科学和临床研究的非凡进步。

结合 “利用数据来加速医疗进步”的会议主题，Sharpless医生在演讲中介绍了肿瘤用药临床试验的最新变化；强调高质量研究数据的重要性，认为很少有其它机构比FDA更依赖于高质量数据。Sharpless医生还详细阐述了借助高质量数据能够帮助支持科学创新，发挥FDA的关键枢纽作用，帮助科学家和开发人员实现将科学进步转化为现实的愿景，造福患者和消费者。Sharpless医生在演讲中提到，在未来几周内，将宣布一项使FDA的技术基础设施现代化的新计划。同时强调了如何在速度与安全性之间实现平衡的重要性。

为方便读者详细了解Sharpless医生亲身见证的药物研发与监管的进步，还有任职FDA代理局长半年来的所思所想，我们特地将Sharpless医生的主旨演讲译为中文，以飨读者。

▲FDA代理局长Norman E. "Ned" Sharpless（图片来源：FDA官网）

FDA代理局长Sharpless医生在Research!America 2019年健康论坛上的演讲

2019年9月5日

感谢出席论坛的Castle州长，大家下午好。

感谢Research! America召开这次重要的论坛，关注目前我们在医学科学中面临的关键问题，也感谢长期以来，在真正认识高质量研究对提高医学和健康水平必要性方面, Research! America所发挥的领导作用。

见证肿瘤治疗用药变迁

职业生涯开始的时候，我既是一个学术界从事生物医学的研究者，也是一名治疗血癌患者的医生，这项工作持续了很多年。

从我的背景出发，我认为，没有什么医学进步，能够比最好的研究，生成最好的数据，为患者开发出新的疗法更为重要。

我在这个方面的成长体验，发生于我在医学院的第二和第三年之间，当时我在国立卫生研究院（National Institute of Health，NIH）参与一项霍华德-休斯研究所（Howard Hughes Medical Institute，HHMI）的研究学者计划，研究艾滋病痴呆症。

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这段经历，帮助我真正认识到从自己所从事的研究中生成和分析研究数据的艺术。这培养了我对科学的热忱。在实验室开始工作的几周内，我就已经告诉大家，在NIH的时光，将是我一生中最美好的时光之一，事实证明确实如此。这段经历，也培养了我对通过科学和医学找到做好事的机会的信念。

这段经历之后，我回到医学院完成学业，接着完成所有的临床培训，成为一名肿瘤医生。但是，我很快就有了挫败感。

医治癌症患者是一项行善积德的崇高事业，我热爱自己的事业。尽管我曾经从临床肿瘤学中获得了非常多的满足感，但也倍感震惊——那个时候，我们能够为这些患者提供的选择非常有限。那时，我们的药物并没有真正起作用，至少对大多数患者来讲，那些药物没有作用。这就是20世纪90年代的临床肿瘤学。

想象一下患者的感受，对于肿瘤医生们来讲，这样的挫败感难以言表。这样的事实，迫使我回到实验室，使得我可以为患者做得更好。我不得不离开临床肿瘤学领域，回到实验室，成为一名分子生物学家和研究小鼠的遗传学家。这样的选择，在当时成了很多人的谈资。

回到实验室，让我专注于研究和产出预防疾病、诊断和治疗治疗患者所必需的科学研究。这些工作至关重要。我们致力于寻找可靠和严谨的数据，以便我们能够为寻求治疗、治愈希望的患者，甚至是寻觅渴望依稀可见的希望的患者找到答案。

我们感到非常荣幸，能够见证取得非凡科学进步，为医学提供巨大的转型机会的时代。对在这方面取得的进步，我倍感幸运，我认为，没有哪个医学领域比癌症治疗取得了更令人兴奋的进展。我刚才提到的上世纪90年代那些糟糕的日子，在肿瘤学领域已经一去不复返。在过去的二十年里，我们已经看到癌症治疗取得了惊人的进展。

以恶性黑色素瘤为例。当我1995年在丹娜-法伯癌症研究所（Dana-Farber Cancer Institute，DFCI）工作时，这是我当时能够想见得到的最严重的癌症。

在当时，转移性恶性黑色素瘤非常可怕，没有任何治疗能够起效。在确诊后的几个月内，大多数患者就去世。尽管在2011年之前，遭遇失败的临床试验数以百计，但几十年来，对于这种疾病，我们几乎没有取得任何进展。

随着从生物学上，了解了这种疾病和癌症的免疫反应，我们开发了几种有效的治疗药物，为患者提供了有意义的获益。在过去的5年里，FDA批准了5种具有显著活性的治疗黑色素瘤的新药。这种上世纪90年代被认为是最严重的癌症，长期治愈率从上世纪90年代的0%，上升到超过60%。目前，发展为转移性黑色素瘤的大多数患者，都能够被治愈。

这是植根于基础科学和临床研究的非凡进步。我们清醒地认识到，还有很长的路要走，癌症可能是主要的死亡原因之一，有很多患者，尤其是儿童和年轻患者，死于癌症。

但不论如何，大家应该承认，对黑色素瘤（以及一系列相关疾病）的治疗结果，进展惊人。我很清楚，要在癌症方面取得更多进展，我们需要更多更好的研究。这样的看法不仅适用于癌症，也适用于其它医学领域。事实上，我认为，对医学的其它领域，甚至更为需要。我们在其它一些疾病领域的进展，并不像在癌症领域那样好。例如阿尔茨海默病、细菌耐药性、关节炎，肌萎缩侧索硬化症和衰老症。这只是我们需要看到更多进步的一小部分领域。

开发新的数据来源

回到今天会议的主题，“利用数据来加速医疗进步”，这样的主题与我们在医学研究领域面临的两个最关键的问题相契合，尤其是FDA所面临的关键问题。

首先是，需要哪些类型的数据？如何得到这些数据？使用什么样的方法？其次，如何最好地利用这些数据及其下游技术，加快治疗药物和治愈方法的开发，为患者提供帮助。

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在这个资源有限、科学面临巨大挑战的时代，我们都希望充分利用现有的资源和机会。我们希望自己的努力获得最大的收益。当涉及数据科学时，这一点至关重要，我们需要采用全新的分析技术。最让我们感到沮丧的，是坐拥一个庞大的数据集，知道答案就在那里，却没有适用的现代分析能力来找到答案。通过采集质量更好的数据，并采用新方法挖掘这些数据，我们可以更有效地实现科学进步，找到更多答案，开发出新产品，最终帮助更多的人群。

很少有什么地方比FDA更依赖于高质量数据。高质量数据能够帮助我们支持科学创新，发挥我们独特的作用，帮助科学家和开发人员实现将科学进步转化为现实的愿景，造福患者和消费者。高质量数据有助于我们履行责任，确保产品的预期用途安全、有效。在产品的整个生命周期中，从上市前的临床前开发到临床试验，再到上市后的安全监控，高质量数据都不可或缺。但是，为了履行这些责任，我们必须能够将越来越多的可用数据整合到有效的监管决策中。

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数据本身虽然有用，但不一定具有变革性。我们必须将其转化为可用于将尖端科学发现与真实世界产品和解决方案相结合的智能化数据，从而为大家的生活带来有意义的改变。在FDA，我们正与在这一领域以多种方式进行创新的研究人员合作， 建立复杂和多样化数据集之间的新联系，驾驭现实世界的数据，使用全新的分析方法。所有这一切都是为了加强创新，并为亟需医疗选择的人群提供更优质的信息。

作为新型数据汇总的一个例子，FDA的器械和放射健康中心（CDRH）一直在通过公立、私营部门合作的方式，开发国家卫生技术评估系统（National Evaluation System for Health Technology, NEST），这一系统整合了几套不同的卫生系统数据，允许在实际使用中研究器械的安全性与有效性。

我们通过推广创新的临床试验设计，例如平台试验、篮子试验、适应性试验和实效性随机对照试验，继续加快有效治疗方法的开发。这些设计可以更有效，有助于降低成本，提高速度。我们正在采用针对药品、生物制剂和器械审评设立的加速通道或认定，如快速通道和突破性疗法、加速审批和优先审评，帮助开发和加快对治疗严重病症和满足未竟医疗需求的产品的审评。

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当然，我们并不会放弃研究人员和FDA收集和评估数据的传统方法。相反，我们希望建立和加强这一层级结构，尤其是在新型证据的质量和可靠性不断提高，以及评价这些证据的方法不断改进的情况下。与此同时，我们越来越多地汲取来自于患者的信息输入。我们还在建立新的架构，鼓励和支持跨FDA的多学科研究协作。

一个著名的例子是FDA的肿瘤卓越中心（Oncology Center of Excellence），这一中心协调FDA的不同部门，更快、更有效地审评癌症用药申请。我们在FDA的其它需要跨部门协作的领域，也有类似的计划。例如，在产品中使用人工智能或先进制造技术。如何在FDA使用云计算和存储，成为跨部门工作的一个关键技术问题。我们已经大规模地进入云计算领域，以创新的方式使用这项技术，允许申办方和审评员实时交换信息和数据集。这关系到FDA的IT底层架构与数据存储/应用，这些对FDA造成一些挑战。

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我很高兴地宣布，在未来几周内，我们将宣布一项使FDA的技术基础设施现代化的新计划。这项基础设施现代化计划将具备很多优势，包括支持我们在监管决策中增加对真实世界证据（RWE）与其它的新数据类型的应用。

在速度与安全性之间实现平衡

就像大家所见证的，FDA一直致力于推动用于采集数据的新方法。这就引出了我今天要讲的最后一点，就是在确保数据和工艺可靠性与运用数据加速新产品研发之间，FDA所发挥的关键枢纽作用。

在座的各位都了解，各界都在努力推动我们以更快的速度，审批更新、更好、更安全、更有效的医疗产品。当然，关键在于，在保持FDA所奉行的安全性与有效性的金标准的同时，做到这一点。这需要取得平衡。平衡点就是患者的健康与福祉。不幸的是，认定这种平衡，或是在某些情况下解释这种平衡，可能会存在问题。

一方面，寻找新的疾病治疗药物者，很少抱怨FDA的行动太快。另一方面，有的人士认为，如果使用某些新方法加快审批速度，难免会降低标准。没有什么比这样的想法更不靠谱的。

我认为，我们可以做到两全其美：为患者更快地审批医药产品，同时保证安全与有效性标准。在这样的争论中，经常被误解的是，（新开发的治疗药物背后的）科学究竟有多大程度发展，我们对开发有效的治疗产品又究竟了解多少。

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再举一个癌症的例子：在我开始做执业医生时，随机、设盲的安慰剂对照药品临床试验是标准做法。出于非常容易理解的原因，患者并不欢迎这样的做法。但之所以采用这样的做法，是因为我们没有任何可信赖的替代方法。

多年来，我们了解到很多与疾病和治疗有关的生物学知识，取得了很大的进步。简单地讲，我们发展出了一个新的范例。我们开始认识到，在癌症研究的许多领域，可以不需要安慰剂对照（FDA不久前发布了相关指南的最终版 ）。

对于某些种类的临床试验（支持性疗法，supportive oncology），我们仍然使用安慰剂对照；但对于治疗终点，则很少采用。我们发现，我们可以使用其它方法在癌症治疗药物领域取得进展。对于患者来讲，这是好消息。设身处地想想，应该没有哪一位胰腺癌患者希望被随机分组到服用糖丸的安慰剂对照组。这种新的范式更为有效，以儿科癌症为例，如果采用传统的随机化临床试验，往往找不到足够的患者。因此，我们可以采用创新设计的较小规模的临床试验。

我们已经见证了使用这些方法在癌症治疗领域取得了巨大成功。正如我所提到的，黑色素瘤治疗的进展令人印象深刻，还有肺癌、乳腺癌、小儿白血病和许多其它癌症。我们的目标，是在其它治疗领域复制这样的成功。其它的疾病领域一直存在挑战，例如神经退行性疾病，这些疾病仍然非常难治。我们还没有对这些复杂疾病的复杂病理生理学有充分了解。

所有这些都让我回到了我开始研究生涯的地方。Research! America也加入了进来——需要更多的生物医学研究来产出好的数据，这一点至关重要。

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让我们一起看看我所说的“好”与“坏”数据的区别。每天都有新的研究给大家带来很大的希望。但是，这种渴望取得进步的速胜心态，也带来了想通过FDA走捷径的风险：不是采集好的数据，而是采集坏的数据，然后向FDA提交这些“坏”数据来支持医疗产品。

导致数据差的原因有好几个，但最为重要的原因是马虎、粗制滥造，甚至是数据造假。由于造成数据差的原因不同，对于是否是由于粗心大意，或是因为欺诈导致的数据质量差，FDA可能很难加以区分。

但从一个角度看，我们所应对的情况，不管是出于不称职或是渎职，或许并不重要。但真正重要的是，这两种情况都会导致FDA做出对患者无益的监管决策。

具体看数据欺诈的问题。我很久以前就有所了解，当我在学术界担任Journal of Clinical Investigation的编辑时，就存在可能提交虚假数据的问题。之后，在担任国家癌症研究所（National Cancer Institute）所长时，我看到一些申请人在基金申请时误导我们。如果有人会为了发表论文或获得项目资助而撒谎，那么也会有人为了使医疗产品获批而撒谎。对现在FDA任职的我来说，这样的事情并不奇怪。我们不能容忍任何形式的欺骗。即便我并不希望暗示这样的问题猖獗，或者发生频率有所增加（事实上，我们并没有实证）。

但在FDA，我们确实看到数据欺诈，情况比我在到FDA工作之前所预想的严重。我认为这样的情况很少见，但影响却很大，即便是只有几个例子，也会损害公众对审批流程的信心。

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今天现代化的FDA，是大家都期望的灵活、有效、迅捷的FDA，要求提交申请和数据者必须如实。当有人说谎或伪造信息时，这种范式就会崩溃。如果有人提交给FDA不准确的数据，或者提交的申请中，包含虚假的声明（claims），那么受到损害的，会是寻找治疗或治愈的疗法的期望，使得公众的信任受损，成本增加，让患者接受毫无必要的治疗，败坏科学的名声。最重要的是，对患者造成不利影响。在FDA，我们没有资源去检查研究的每一个方方面面。我们必须在某种程度上信任申办方。但是，我们将对我们所审评的研究的准确性保持警惕。当我们发现数据欺诈时，我们会动用包括民事和刑事处罚在内的所有权限来应对。

我认为，好的研究文化产生好的数据，而建立这种文化，需要科学界锲而不舍的努力。通过持续努力，推广重视数据可靠性以保护患者的科学文化，这是Research! America显然可以提供帮助的领域。这也是大家非常关注的领域。我期待在这方面与大家共同努力。

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参考资料

[1] Remarks by Dr. Sharpless to the Research!America 2019 National Health Research Forum. Sept 5, 2019. Retrieved Sept 6, 2019 from https://www.fda.gov/news-events/speeches-fda-officials/remarks-dr-sharpless-researchamerica-2019-national-health-research-forum-09052019