本文转载自“即刻药闻”。
——靶向HER3的ADC的U3-1402治疗EGFR突变、TKI耐药的转移性NSCLC的最新结果
——在所有剂量的26名可评估患者中，22名患者肿瘤缩小，6名患者由部分反应（partial responses）
——在具有不同耐药机制的患者中都观察到部分反应和肿瘤缩小
——研究将推进到剂量扩张阶段，包括先前治疗的、无EGFR突变的转移性鳞状或非鳞状NSCLC患者队列
9月10日，第一三共（Daiichi Sankyo）公布靶向HER3的抗体药物偶联物（ADC）U3-1402治疗30名转移性EGFR突变、TKI耐药的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的最新一期临床研究数据。结果在西班牙巴塞罗那举行的IASLC 2019年肺癌世界大会（WCLC19）的Mini Oral Session上发表。
最新公布的数据包括26名患者的疗效结果，这些患者在四个剂量队列中的一个队列中接受了U3-1402治疗，并进行了基线和至少一次基线后肿瘤评估，结果显示所有患者中有6例确认的部分缓解。在所有剂量组的22例患者中观察到肿瘤体积缩小，最佳变化百分比中位数为-25.7%[范围-82.6%至13.3%]。在有和无CNS转移史的患者中都观察的缓解。试验中所有30例患者既往均接受过EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗，包括28例(93%)接受奥希替尼治疗；15例患者(50%)既往接受过化疗。中位随访时间4.5个月。在2019年5月3日数据截止时，共有17例患者仍在接受治疗。
新一代测序(NGS)和cfDNA分析确定了既往接受过EGFR TKI治疗、接受U3-1402治疗时出现部分缓解和肿瘤缩小的患者中存在多种耐药机制。3例确认部分缓解的患者携带EGFR耐药突变T790M（奥希替尼的靶点）和C797S（与奥希替尼耐药相关）。此外，在回顾性免疫组织化学(IHC)分析(n=25)中，所有可评价肿瘤均表现出不同水平的HER3表达。初步安全性数据表明，中位治疗暴露为3.2个月时，U3-1402的安全性特征可控。扩展的推荐剂量确定为5.6mg/kg。
HER3是人类表皮生长因子受体家族中的一员，HER3的表达与癌症转移加快和NSCLC患者生存期降低相关。HER3可能在高达75%的NSCLC患者中表达，因此它也成为治疗NSCLC的潜在靶点。目前没有任何靶向HER3的药物获批治疗NSCLC或其它癌症。1期研究初步疗效结果今年上半年曾在55届美国临床肿瘤学会 （ASCO）公布。这些最新数据进一步证实了在ASCO上公布的积极数据。基于最新的临床结果，第一三共计划将临床试验推进到剂量扩展部分，并扩大试验范围，以纳入鳞状或非鳞状NSCLC患者。
纪念斯隆凯特琳癌症中心的医学肿瘤学家、试验研究者Helena Yu博士说：“随着更多的患者在研究中接受治疗，研究数据继续证明了U3-1402的抗癌活性，包括已确认的部分缓解。这些数据表明，使用U3-1402靶向HER3可能是一种克服多种耐药机制的有效策略。”
U3-1402是第一三共ADC研发管线中靶向HER3的一款潜在“first-in-class”ADC。使用了第一三共独有的ADC技术，将全人源化HER2抗体曲妥珠单抗通过四肽接头与一种新型拓扑异构酶1抑制剂连接在一起。这一连接方法能够在抗体上连接更多细胞毒素，从而可能具有更强杀伤肿瘤的效果。第一三共使用同样技术开发的靶向HER2的ADC trastuzumab deruxtecan（DS-8201）在治疗HER2+乳腺癌患者中表现出了卓越的疗效，得到了业界人士的广泛关注。阿斯利康也与第一三共达成69亿美元的研发协议，共同开发DS-8201。由于DS-8201的成功，第一三共使用同样抗体偶联技术开发的U3-1402同样值得期待。
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