结核病仍然是一个主要的全球卫生问题。2015年，全球估计有100多万人死于结核病，这使得结核病成为单一感染源导致的主要死亡原因(1)。目前的结核病治疗方案非常困难，需要至少6个月的多药治疗;然而，耐药感染可以延长治疗时间(1-3)。耐药的流行令人担忧:20%的结核病死亡是由耐药结核分枝杆菌(Mtb)引起的，Mtb是结核病的病原体(3)。Mtb感染尤其难以治疗，因为它位于结构各异的病变中，称为肉芽肿(4-6)，限制了与抗生素的直接接触。因此，一项关键的战略是改善向感染地点运送药物的情况。在这一期的1279页，Greenwood等人(7)描述了药物脂质结合是如何成为直接增加Mtb药物可及性的一种有希望的机制。

结核相关肉芽肿——最常见的是坏死性干酪肉芽肿——通过减少药物接触(4,5,8)和诱导细菌的生理变化来增加药物耐受性，从而产生无法治疗的细菌(9) 干酪样肉芽肿的中心含有不同水平的结核分枝杆菌，这些结核分枝杆菌在细胞外分散在称为干酪的宿主细胞碎片混合物中(4,5,9)。然后它们被称为泡沫巨噬细胞(4-6)。肉芽肿的最外层由多个免疫细胞和包被的纤维化层(4,5)组成。要有效治疗结核病，药物必须能够在每一层中横向累积。

通过靶向巨噬细胞中的脂质储存增强对结核分枝杆菌的杀灭

结核分枝杆菌(MTB)感染巨噬细胞后诱导脂滴形成，形成泡沫状巨噬细胞。贝达奎林(BDQ)优先定位于脂滴，这是MTB的一个营养库。因此，BDQ通过脂滴直接传递到泡沫巨噬细胞中的MTB。

功劳:凯利·霍洛斯基/科学

结核病药物开发不仅应该找到对Mtb有效的药物，而且还应该确保这些药物能够获得隔离在肉芽肿中的Mtb(4,10)。成像技术和激光显微解剖技术的创新应用有助于了解结核药物在肉芽肿中的具体分布模式(4,5,10)。Greenwood等人通过相关光、电子和离子显微镜(CLEIM)提高了受感染巨噬细胞中药物分布图谱从细胞水平(4,10)到亚细胞水平的分辨率。CLEIM是一种显微镜技术，它允许用荧光染料标记的细胞结构在高分辨率的同时显示离子密度。了解亚细胞分辨率下的药物分布非常重要，因为巨噬细胞，尤其是泡沫巨噬细胞是Mtb感染的主要生态位(6)

在这种富含脂肪的饮食中，Mtb大大减缓了生长，对药物治疗也不那么敏感(11)。泡沫巨噬细胞内Mtb的这种休眠表型强调了将药物运送到肉芽肿内含有细菌的隔间的必要性(6)。

贝达奎林(BDQ)是美国食品和药物管理局(FDA) 2012年批准的治疗耐多药结核病感染的一类抗生素药物(12,13)。BDQ抑制必需酶三磷酸腺苷(ATP)合酶，阻止Mtb产生关键的能量来源ATP(14)。Greenwood等人利用BDQ中溴原子的可检测性，结合电子显微镜和离子显微镜，在人类巨噬细胞中观察到BDQ在细胞内Mtb中分布不均，并在LDs中积累到高水平。利用活细胞和透射电镜，作者验证了先前关于Mtb与LDs的关系的观察(6)，并证明这些相互作用会随着时间的推移导致LD大小的减小，因为Mtb消耗了脂肪。此外，他们还表明BDQ是从LDs转移到Mtb的，BDQ对Mtb的杀伤效果可以通过富含BDQ的LDs的丰度来调节(见图)。综上所述，这些实验表明，富含bdq的LDs增加了药物积累并向Mtb转移。

结核分枝杆菌(红色)引起结核病。

资料来源:《科学之眼》

BDQ之前已经被证明是亲脂的，并且有很长的半衰期(12,13)。这两种特性使BDQ成为一种对驻留在泡沫巨噬细胞中的Mtb相对致命的药物。Greenwood等人的工作强调了通过针对LDs的抗生素提高结核病药物疗效的途径。在宿主-病原体相互作用的背景下，通过增加药物可及性和专门提供药物来提高其他结核病药物的疗效，是结核病药物开发的一个有希望的途径。结核病必须采用多种药物治疗，以减缓耐药性的获得和提高疗效。多药物治疗方案的设计应根据每种药物对不同感染部位的可及性来确定哪些部位存在暴露于单一治疗或亚致死剂量联合治疗的结核分枝杆菌。这些口袋增加了必要的治疗时间和产生耐药性的机会。包括BDQ在内的许多药物并不容易在酪蛋白中积累到很高的水平(10)，这使得酪蛋白肉芽肿中的Mtb特别难以治疗。因此，了解抗生素是否具有特定的脂质结合特性，可以直接或通过从同一病灶的巨噬细胞转移LDs，改善向干酪细胞的递送是一个优先事项。其他细胞内的病原菌，如沙眼衣原体，作为衣原体的病原体，已经被证明可以诱导宿主细胞LD的形成(15)。因此，在抗生素开发中引入脂质结合作为设计目标，是开发针对多种病原菌的有效治疗方法的一条有希望的途径。