图片来源：Penn Medicine

 

MYC是一种控制正常细胞生长的基因，但当它在癌症中发生突变或扩增时，它会引发连锁反应，帮助肿瘤无法控制地生长。虽然目前还没有针对它的具体方法，但之前的研究已经把重点放在阻断通路的其他步骤上，作为阻止肿瘤生长的一种变通方法。放射肿瘤学Richard Chamberlain教授、放射肿瘤学副主席兼研究部门主任Constantinos Koumenis博士领导的研究小组此前曾表明，在某些肿瘤中，其中一个步骤是由一种名为PERK的激酶调控的，这种激酶会激活ATF4。然而，在这项新的研究中，他们已经表明，阻止PERK并不总是能阻止肿瘤的生长，因为MYC实际上控制了第二个过程，这个过程可以作为系统中的旁路并行工作。这项研究发现了第二种激酶，称为GCN2。

 

"我们需要更进一步在下游阻止肿瘤生长，使癌细胞无法轻易逃脱，我们的研究确定了这样做的目标，"Koumenis说，他与加州大学旧金山分校（UCSF）Helen Diller家庭综合癌症中心的泌尿科Davide Ruggero博士为文章共同通讯作者。

 

这项研究表明，另一种方法是针对ATF4本身，因为它是两个信号通路收敛的点，这意味着有更少的通路允许癌症生存。研究结果还表明，ATF4开启了MYC生长所需的基因，并控制着细胞制造特定蛋白质4E-BP的速度。当研究人员在细胞或小鼠中敲除ATF4时，他们发现肿瘤细胞继续表达这些蛋白质，最终由于压力而死亡。这阻止了患有淋巴瘤和结直肠癌的小鼠的肿瘤生长。本研究还发现，当人类肿瘤由MYC驱动时，ATF4及其蛋白伴侣4E-BP也过度表达，这进一步证明了这些发现可能为人类提供一种可行的方法。

 

"这向我们展示了靶向ATF4对MYC依赖性肿瘤的潜在影响，这是我们已经在研究的。我们还在努力证实这种方法不会造成任何严重的脱靶效应。"

 

研究人员表示，未来的研究还将集中于继续调查ATF4为何会这样工作，这可能有助于他们了解该通路中是否存在其他潜在目标。（生物谷Bioon.com）

 

参考资料：

 

Constantinos Koumenis et al. ATF4 couples MYC-dependent translational activity to bioenergetic demands during tumour progression， Nature Cell Biology (2019). DOI： 10.1038/s41556-019-0347-9