科学家们已经证明一种叫做pht-7.3的化合物可以缩小由kras引起的小鼠肿瘤。与直接靶向突变的kras不同，潜在的药物候选靶向蛋白质的犯罪伙伴：突变的kras附着的细胞支架。

Kras是癌症最具挑战性的靶点之一。尽管这一发现已有60多年的历史，研究人员仍在努力抑制其变异形式，从而赢得了“不可推卸”的名声。然而，对阿基里斯之踵的搜寻仍在继续，因为由kras突变引起的癌症既常见又致命。

现在，来自SanfordBurnham Prebys和Phusis Therapeutics的科学家已经证明了一种叫做pht-7.3的化合物可以缩小Kras驱动的小鼠肿瘤。与直接靶向突变的kras不同，潜在的药物候选靶向蛋白质的犯罪伙伴：突变的kras附着的细胞支架。这项研究发表在《癌症研究》上。

研究人员已经成功地为其他已知的能促进癌症生长的突变，如egfr和braf，开发了个性化的治疗方法。然而，Kras仍然难以捉摸，”该论文的高级作者、Sanford Burnham Prebys的NCI指定癌症中心主任、Phusis疗法的科学联合创始人和顾问Garth Powis说。我们的研究发现了一种很有前景的化合物，它有可能成为Kras驱动的癌症的急需治疗方法，这对于世界上数百万对抗这种致命癌症的人来说是一个重要的进步。”

Kras是一种调节细胞生长的蛋白质。如果它发生变异，它可能会卡在“总是开启”的结构中，导致不受控制的细胞生长，从而导致癌症。这种突变发生在所有人类癌症中的大约25%，包括超过90%的胰腺癌、35%到45%的结直肠癌和大约25%的肺癌。目前尚无有效的治疗Kras阳性癌症的方法。

鲍伊斯解释说：“变异的kras一直在发射——类似于快速输入的莫尔斯电码，而不是一个平静、间歇的按键。”这种失控的信号会促进肿瘤的生长——尤其是阴险，因为它会压倒那些原本可以治疗癌症的靶向疗法。”

在这项研究中，科学家们重点研究了突变型kras的同谋，一种叫做cnksr1的蛋白质（ras 1激酶抑制因子的连接增强子）。突变的kras漂浮在细胞膜上，并附着在这个支架上，变得活跃起来。在证实抑制CNKSR1阻止肺癌和结肠癌细胞生长后，研究人员进行了分子建模和结构修饰以鉴定pht-7.3。这种小分子探针——进一步药物开发的起点——缩小了非小细胞肺癌小鼠模型中由kras驱动的肿瘤。重要的是，这种化合物不会影响健康kras的功能，这表明潜在的副作用可能是有限的。

pht-7.3目前正通过phusis疗法进行铅优化活动和临床前开发。