酶可为各种疾病的靶向治疗打开大门

资源：

凯斯西储大学

概要：

医生长期治疗心脏病发作，改善哮喘症状，并通过增加体内单个分子的水平治愈阳痿：一氧化氮。这个小分子可以改变蛋白质的功能。但新的研究表明补充一氧化氮 - NO - 仅仅是第一步。研究人员已经发现了身体中以前未知的酶，将NO转化为'stopgap'分子 - SNO，然后调节蛋白质。新发现的酶帮助NO在细胞中具有不同的作用。

医生长期治疗心脏病发作，改善哮喘症状，并通过增加体内单个分子的水平治愈阳痿：一氧化氮。

这个小分子可以改变蛋白质的功能。但分子细胞中的新研究表明补充一氧化氮 - NO - 仅仅是第一步。研究人员已经发现了身体中以前未知的酶，将NO转化为“阻断”分子 - SNOs，然后调节蛋白质。新发现的酶帮助NO在细胞中具有不同的作用。它们也可能是治疗一系列疾病的主要治疗靶点。

研究负责人Jonathan Stamler医学博士说，这项发现代表了该领域的生物学家的范式转变，该研究主任是凯斯西储大学医学院医学教授，大学医院Harrington发现研究院院长。

“一氧化氮几乎涉及到所有的细胞功能，太多或太少与疾病有关，包括阿尔茨海默病，心力衰竭，癌症，哮喘和感染等。”他解释说。 “该领域普遍的看法是，过多或过少的NO是由于产生NO的酶的活性所致，称为NO合成酶。然而，新发现表明NO合酶与两类新的酶结合使用，以靶向蛋白质，并提高数百种介导基于NO的信号传导的酶的可能性。“

这些酶通过称为S-亚硝基化的过程共同控制蛋白质。斯塔姆勒和同事们描述了一个连锁反应。首先，NO合酶产生NO。然后，一类新的酶--SNO合成酶 - 将NO转化为SNOs，这些SNOs附着于蛋白质并调节其功能。第三类将SNOs转移到额外的蛋白质中，这些蛋白质控制许多额外的细胞功能，包括生长，运动和代谢，并且还保护细胞免受损伤。没有SNO合成酶，细胞不能使用NO。有数百种不同的产生SNO的酶可以产生数千种不同的SNO。

细胞中的NO信号本质上是设计用来制造SNOs的 - 很多。

Stamler表示：“这为这一领域开启了新的理解和机遇，因为数百种酶可能通过这一过程在细胞内部发出信号。这些酶中的每一种都可能特异性针对疾病。”

在新模型中含有如此多的酶，现在很有意义，为什么增加NO水平的药物不能互换。 “假设他们都以同样的方式增加NO，但我们的发现表明，NO本身仅仅是第一步，这与细胞对NO的作用以及它转换成的SNO完全相同，”Stamler说。 “NO的施用不能复制由这些新酶进行的SNOs的功能。”

突破性研究最终解释了NO在细胞中如何具有如此多的不同功能。通过将NO转换成不同的SNO，细胞可以获得不同的结果。

斯塔姆勒说，研究人员的下一步将是确定不同组织中的单个SNO合酶及其在疾病中的具体作用。新的酶可以作为药物开发者的治疗靶点。例如，过度的S-亚硝基化与阿尔茨海默氏症和帕金森氏病强烈相关，但是正常大脑功能，包括记忆也需要NO。

“这个假设是，人们必须阻止没有生产来阻止这种情况的发生，但是治疗不起作用，”他说。由于NO在细胞内具有这样的清扫作用，所以阻断它具有主要的副作用。在新模型下，研究人员可以针对NO下游的疾病特异性SNO合成酶。

“现在我们知道，我们可以在不改变NO产量的情况下阻断S-亚硝基化，”Stamler说。 “这提供了治疗机会的新视野，并改变了该领域的视角。”

Seth等人“用于细胞蛋白S-亚硝基化的多元酶促机械。”分子细胞。

这项工作得到了美国国立卫生研究院拨款R01-GM099921的支持。

有关凯斯西储大学医学院的更多信息，请访问：case.edu/medicine。