老鼠研究显示，食欲控制依赖于“初级纤毛”的信号传递。

来源:

加州大学旧金山分校。

简介:

研究人员发现，大脑调节体重的能力依赖于大脑“饥饿回路”的一种新的信号形式，这种信号通过类似于神经元的触角状结构传递给初级纤毛。

加州大学旧金山分校的研究人员发现，大脑调节体重的能力取决于大脑“饥饿回路”的一种新的信号形式，这种信号通过类似于神经元的触角状结构来传递，这种结构被称为初级纤毛。

原发性纤毛与运动纤毛是截然不同的，手指状突起是一种细胞传送带，其功能包括从肺和气管中清除碎片。原发性纤毛曾被认为是退化性的，就像细胞的阑尾一样，但在过去的十年中，UCSF和其他地方的研究表明，这些结构在体内许多形式的激素信号中起着关键作用。

现在，新的UCSF研究——发表于2018年1月8日的《自然遗传学》(Nature Genetics)上——表明，初级纤毛也在大脑内的信号传导中起着至关重要的作用。神经科学家已经习惯了在神经突触的神经元之间直接的化学或电子通讯的方式来思考大脑信号，但是新的发现揭示了初级纤毛的化学信号也可能扮演一个重要的，之前被忽视的角色。此外，研究人员说，这些发现表明，潜在的新的治疗方法可以治疗日益严重的全球肥胖问题。

“我们正在建立对肥胖人类遗传学的统一理解，”资深作家Christian Vaisse博士说，他是加州大学旧金山分校糖尿病中心的教授，同时也是UCSF人类遗传学研究所的一名成员。“直到最近，许多肥胖研究者几乎没有听说过初级纤毛，但这将会改变。”

大脑饥饿回路中的关键信号蛋白在主纤毛中相遇。

现代肥胖的流行主要是由环境因素驱动的，包括从根本上不受限制的热量来源，以及久坐不动的生活方式。但并不是所有暴露在同样不利条件下的人都会超重。研究估计，基因对人们对不健康体重增加的倾向有40%到70%的贡献。

自上世纪90年代以来，遗传学家们已经表明，导致人类严重肥胖的大部分基因突变似乎会破坏大脑下丘脑内的神经网络。这种“饥饿回路”监测脂肪细胞分泌的一种激素——瘦素的水平，并利用这些信息来调节食欲和能量消耗以维持稳定的体重。人们(和老鼠)体内的瘦素基因突变，或者参与检测和响应瘦素的神经基因，无法检测到他们的身体已经有了大量的脂肪，并且不断地吃，就好像他们饿了一样。

这个系统的工作原理是这样的:全身的脂肪细胞分泌瘦素，它会传导到你的大脑，在下丘脑的一部分被称为弓状核的部分被神经元发现。这些神经元随后将瘦素水平的信息传递给下丘脑另一部分的一组神经元，称为旁室核(PVN)，它决定了瘦素的水平是否过高(表明身体脂肪过多)或过低(表明能量储备的危险程度)。PVN神经元随后向大脑的其他部分发出指令，以适当调整你的食欲和能量水平。

近年来,Vaisse和他的团队已经证明了在一个特定的基因突变饥饿电路——称为中的肥胖是最常见的单基因司机在人类中,占3 - 5%的病例严重肥胖(定义为身体质量指数大于40)。Vaisse的团队表明中的蛋白受体分子,检测细胞所产生的化学信号在弓状核——存在于PVN细胞的一个子集,似乎这些神经元的反应能力的关键高瘦素水平降低食欲。然而，研究人员仍然对这些神经元或它们的工作原理知之甚少。

与此同时，cilia的研究人员，如美国加州大学旧金山分校生物化学系教授、医学博士杰里米·雷特博士，一直在探索原发性纤毛中罕见的基因缺陷是如何引起诸如Bardet-Biedl和Alstrom症候群等疾病的，这些疾病几乎总是伴随着极度的肥胖。在过去的几年里，Reiter和其他人的一项研究已经解释了纤毛缺陷是如何导致这些症状的其他症状的，比如额外的手指或脚趾，视网膜缺陷和肾脏疾病，但是与肥胖的联系仍然不清楚。

在这项新的研究中，Vaisse的团队与Reiter以及神经系统科学家Mark von Zastrow合作，他是加州大学旧金山分校的精神病学教授，研究MC4R突变与cilia缺陷如何导致肥胖之间存在联系。

他们开始在实验室小鼠的大脑中荧光标记MC4R蛋白。当研究人员检查新发现的MC4R表达神经元时，他们发现MC4R蛋白在细胞的初级纤毛中特别集中，这表明其关键的食欲调节功能可能在那里发生。事实上，当研究人员让老鼠表达在极端肥胖患者身上看到的人类MC4R基因的突变版本时，他们发现MC4R蛋白未能到达纤毛。

这些成像研究还检查了一种叫做腺苷酸环化酶3 (ADCY3)的蛋白质，它像MC4R一样，定位于初级纤毛，最近与肥胖有关。这种蛋白质是调解信号通过蛋白质中的,所以测试是否这两个蛋白相互作用的初级纤毛在PVN MC4R-expressing神经元,研究人员封锁ADCY3函数在这些细胞在小鼠体内,发现动物显著增加他们的食品消费,开始表现出的肥胖。

研究人员得出结论，ADCY3和MC4R必须聚集在PVN神经元的初级纤毛中，以使这些细胞能够检测到来自弓状核的信号，表明高的身体脂肪水平，并通过降低食欲来做出适当的反应。这表明，如果基因突变阻止了MC4R进入纤毛，或者如果其他基因缺陷损害了原发性纤毛本身，那么大脑就无法在体重增加的情况下拉出紧急刹车。

“这一领域取得了多大的进步，令人兴奋，”Vaisse说。“在90年代，我们在问肥胖是否是遗传的;十年前，我们发现大多数肥胖风险因素主要影响大脑中的瘦素回路;现在我们即将了解，在这个特定亚细胞结构的特定亚细胞结构中，是如何导致体重增加和肥胖的。

研究强调了纤毛在大脑神经元信号中的重要作用。

这项新研究提出了一种可能性，即在mc4r表达神经元的初级纤毛中，通过改变信号的信号来改善肥胖人群的食欲控制。不过，Vaisse警告说，治疗的发展仍有很长的路要走。“我们仍然对初级纤毛知之甚少，特别是它如何参与到这些特定神经元的信号传递中。”我们还不知道当它坏掉的时候我们会做些什么来修复它。

这个故事还突出了一个有趣的区别，即下丘脑在短时间和长时间内控制食欲。正如UCSF的Zachary Knight博士所展示的那样，当身体的脂肪储备处于良好状态时，同样的下丘脑神经元会减少食欲，当你吃完饭的时候，也会抑制你的饥饿感。Vaisse说，新兴的图像是，在下丘脑神经元之间的突触上，快速的信号传导负责确保你只在饿的时候才吃东西，而同样细胞的初级纤毛能感知到较慢的信号，控制你的身体在热量摄入和消耗之间的长期能量平衡。

“我认为没有人认为MC4R，这种与饱腹感有关的神经递质受体，可能在神经突触上不起作用，但在纤毛里，”Reiter说。“通过研究罕见疾病，我们发现了一种新的生物学原理，可以让神经元进行交流。”