近日，Vertex Pharmaceuticals 宣布选择两种新一代矫正剂 VX-659 和 VX-445 进入 3 期阶段的研发，作为两种不同的囊性纤维化（CF）三联疗法的一部分。

CF 是一种罕见的会缩短寿命的遗传疾病，影响了北美、欧洲和澳大利亚约 75000 人。CF 由 CFTR 基因突变导致的 CFTR 蛋白缺陷或缺失引起。儿童必须继承两个有缺陷的 CFTR 基因——父母双方各一个，才会患 CF。CFTR 基因中有约 2000 个已知的突变，其中一些突变会通过在细胞表面产生不工作或过少的 CFTR 蛋白质来导致 CF，它们可以通过基因检测或基因分型检测来确定。CFTR 蛋白的功能缺陷或缺失导致许多器官细胞中盐和水的流入和流出不均衡。在肺中，这会造成异常粘稠的粘液积聚，引起慢性肺部感染和进行性肺损伤，并最终导致死亡。患者的中位死亡年龄在 20 岁左右。所以，他们急需一款药物来阻止疾病的进展，挽救生命。

VX-659 和 VX-445 可以通过靶向 F508del CFTR 蛋白的加工和运输缺陷，来增加细胞表面成熟蛋白质的量。含有这两种矫正剂的三联疗法目前正在 2 期阶段评估中，分别是与 tezacaftor 和 ivacaftor 组合治疗 F508del/F508del 患者，以及与 tezacaftor 和 VX-561 组合治疗 F508del/Min 患者。

▲涉及 VX-659 和 VX-445 的多项临床试验（图片来源：Vertex Pharmaceuticals 官方网站）

此次将 VX-659 和 VX-445 推进 3 期阶段研发的决定是基于 2 期研究的初步数据。它们显示，具有一个 F508del 突变和 F508del/Min 突变的患者在接受含 VX-659（400 mg QD）或 VX-445（200 mg QD）的三联疗法 4 周后，其预测 1 秒用力呼气量百分比（ppFEV1）的平均绝对改善分别比基线高出 13.3 和 13.8 个百分点。目前监管讨论正在进行中，以完成 VX-659 和 VX-445 第 3 阶段研究的设计。Vertex 计划于 2018 年上半年启动一项 3 期研究，评估 VX-659 与 tezacaftor 和 ivacaftor 组合的疗效。此外，该公司计划在 2018 年中期启动另一项 3 期研究，评估 VX-445 与 tezacaftor 和 VX-561 组合作为一日一次方案的疗效。Vertex 在近日进行的第四季度和全年财务业绩报告中讨论了 2 期研究数据和 3 期研发战略。

▲Vertex 公司执行副总裁兼首席医学官 Jeffrey Chodakewitz 博士（图片来源：Vertex Pharmaceuticals 官方网站）

“这些结果支持选择 VX-659 和 VX-445 三联疗法，并强调这些方案可为高达 90% 的 CF 患者提供显著的临床益处，”Vertex 公司执行副总裁兼首席医学官 Jeffrey Chodakewitz 博士说：“我们期待与监管机构进行讨论，并在今年上半年启动第 3 阶段的研发，目标是尽快为患者提供三联疗法。”

“三联疗法的数据证明了我们在治疗 CF 的根本原因方面取得了迅速进展，”Vertex 三联疗法指导委员会联合主席 Jennifer Taylor-Cousar 博士说：“迄今为止，所有的 2 期阶段数据提供了进一步的证据，即向 tezacaftor 和 ivacaftor 添加下一代矫正剂可能为具有 F508del 突变和一个最小功能突变的患者提供实质性的临床益处，目前还没有可治疗他们的 CF 的根本原因的药物。这也为至少有一个 F508del 突变的患者提供额外的益处，他们已经有资格接受 CFTR 调节剂治疗。”

我们期待 Vertex 公司的这项决定能尽快为 CF 患者带来治疗新选择。

参考资料：

[1] Vertex Selects Two Next-Generation Correctors, VX-659 and VX-445, to Advance into Phase 3 Development as Part of Two Different Triple Combination Regimens for People with Cystic Fibrosis

[2] Vertex advances drugs that would reach far broader swath of cystic fibrosis patients

[3] Vertex 官方网站