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失之 Raze、收之 Kyn
发布时间: 2017-12-15     来源: 美中药源

【药源解析】:今天生物技术公司 Kyn 宣布获得 Atlas 和 OrbiMed 的 4900 万 A 轮支持。Kyn 去年成立,是一个专攻肿瘤免疫疗法的研究阶段企业。Kyn 的技术平台是犬尿氨酸降解(kynurenine,从公司名字看保密工作有待加强)和下游信号传递。降解是通过一个叫做 Kynureninase(也称 kynase,和 kinase 比较接近、蹭点热度)的酶疗法,通路抑制是通过小分子 AHR(芳香碳氢受体)受体拮抗剂。Kyn 还有一个叫做 Arrys 的子公司现有一个前列腺素 EP4 受体拮抗剂 ARY007 在临床一期,一半的融资将用于这个产品的临床开发。

【新闻事件】:Kyn 的 CEO Mark Manfredi 是另一家肿瘤代谢研发企业 Raze 的前 CSO,但 Raze 在三年前融资 2400 万后最近因目标生物通路过于复杂而关门。Raze 的平台是阻断线粒体一碳代谢,这条通路对肿瘤的生存、增长非常关键。但是因为未知因素太多、目前向药物转化时机尚不成熟。Raze 关门后在研资产返回学术创始人继续修炼,Kyn 则开始新的征程。失之东隅,收之桑榆,IO 大业还得继续。

犬尿氨酸是色氨酸的降解产物,其上游有一个大名鼎鼎的 IDO 现在是免疫疗法最热门的靶点。但最近投资界对 IDO 信心有所下降,连有 10 来个 IDOi 三期临床的默沙东的研发老大也公开说整个假说可能是错的。Kyn 认为抑制 IDO 不能彻底阻断犬尿氨酸合成,因为还有其它生物途径可以合成犬尿氨酸。而 Kynase 可以高效降解犬尿氨酸,可以避开很多 IDOi 耐受机制。当然也有理论认为色氨酸的清除对免疫抑制更重要,所以 IDOi 是更直接的干预策略。现在有 4、5 个 IDOi 在临床,有些显示一定早期疗效。最领先的 epacadostat 明年就可能有一些三期临床数据,所以谜底不用很长时间就可以揭晓。

而 Kynase 现在只有动物试验数据。细胞试验显示 Kynase 可以抑制 T 细胞死亡、恢复 T 细胞活化、逆转 NK 细胞疲劳,Kynase 在多种实体瘤动物模型显示单方和与 PD-1、CTLA4 抗体、肿瘤疫苗的协同效应,作为候选药物数据还是相当不错。Kynase 虽然是酶疗法,但因为催化细胞外的化学反应所以递送相对简单。生物工程技术也可以大幅度提高酶活性而降低治疗剂量。

现在唯一上市的肿瘤代谢药物是 Agios 的 enasidenib (Idhifa), 但这个药物与 IO 无关。肿瘤细胞虽然满脸横肉,但因为肿瘤微环境的免疫抑制错综复杂所以可以逃避免疫系统打击,而氨基酸代谢网络是耐受机制的一个重要组成部分。除了 IDO 抑制剂,Calithera 的精氨酸水解酶抑制剂 CB1158 也进入临床、并与 Incyte 达成战略合作。其它生物物质如 ATP 代谢产物也可能参与免疫抑制,较为领先的是 Corvus 的 A2A 受体拮抗剂 CPI-444,但今年在一期临床未能显示与 PD-L1 抗体的协同效应也受到质疑。解除这些辅助免疫抑制机制能起到和 PD-1、CTLA4 抗体类似疗效或能产生协同效应是现在制药业的一个豪赌,但动物数据很难预测 IO 疗法临床表现。明年 ECHO301 结果将对整个策略产生决定性影响。

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