来源：

索尔克研究所

简介:

科学家发现，微蛋白有助于细胞选择修复基因和避免癌症的最佳途径。

Salk的科学家发现，CYREN微蛋白帮助细胞选择最佳的修复基因和避免癌症的途径。左:染色体(红色)与未受干扰的端粒(绿色)保持原始和分离。右:当细胞不存在时，被干扰的染色体被人为触发的NHEJ显示融合，这是DNA复制后修复的特征。

引用:索尔克研究所

快速地做一件事，还是犯错误，或者做得很慢，但最好还是做得更好?在决定如何修复DNA的断裂时，细胞在两个主要修复途径之间面临着同样的选择。这个决定很重要，因为错误的选择可能会导致更多的DNA损伤并导致癌症。

Salk研究所的科学家们发现，一种叫做CYREN的微小蛋白质可以帮助细胞在正确的时间选择正确的途径，从而澄清了一个关于DNA修复的长期之谜，并为研究人员提供了一个强有力的工具，可以指导更好的癌症治疗方法。这项工作于2017年9月20日在自然杂志上发表。

“阐明DNA修复途径对理解它们有时是有毒的是至关重要的，”Jan Karlseder说，他是Salk的分子和细胞生物学实验室的教授，也是新论文的资深作者。“我们发现CYREN的功能不仅增加了我们的知识，还为我们提供了一种新的工具来对抗癌症。”

双链断裂，是DNA发生的最严重的伤害，可以通过两条途径之一来修复:一个快速但容易出错的过程，称为NHEJ(非同源终止连接)和一个更慢的、无错误的路径，称为HR(同源重组)。更快的路径能有效地使断裂的线感到快乐，但是在多次断裂的情况下，它可以连接到错误的两个端点，使细胞变得更糟。较慢的路径是无错误的，因为它依赖于一个未受损的DNA序列来引导修复，但这意味着它只能在一个细胞复制其遗传信息以便分裂之后才能运行。考虑到这一点，快速通道在DNA复制之前就已经完全运作了，尽管它的机器是如此的高效和多产，以至于科学家们想知道为什么它在复制之后也不会超过慢速的、更精确的路径。长期以来，科学家们一直怀疑，在这种情况下，某些东西肯定会有更快的选择。

这项新研究揭示了一种叫做CYREN的微蛋白，当DNA拷贝可以用于较慢的路径时，它会抑制更快的通路。另一名Salk的科学家Salk发现了CYREN，这是2015年的一项努力，目的是识别一种名为“短或编码的肽”或“SEPs”的小蛋白质，这些蛋白质越来越被发现具有重要的生物学作用。

“我们在早期的研究中发现了很多这些肽，但我们不知道它们是否有重要作用，直到Karlseder实验室参与进来，”Saghatelian说，他是克莱顿基金会实验室的一名研究人员，也是论文的合著者之一。“多亏了这项令人印象深刻的新工作，我们现在知道，在我们发现的数百种中，有一些非常重要的分子。”

Saghatelian的研究表明，CYREN正在与快速通道的主开关进行交互，这是一种名为Ku的蛋白质。为了确定这种相互作用的确切性质，Karlseder的团队与基因组的一个区域进行了合作，该区域的修复通常被抑制，以防止危险的融合:染色体的端端，称为端粒。研究人员可以人为地干扰端粒以激活快速通道，使之成为一个测试CYREN效应的模型系统。

“端粒提供了一种伟大的研究工具，因为它们确实需要抑制修复，但有一些方法可以激活修复机制，这样你就可以以一种非常受控制的方式研究它，”Nausica Arnoult说，他是索尔克研究助理和论文的第一作者。Salk团队这样做了，并发现，在CYREN在场的情况下，在细胞复制DNA后，没有任何修复，这表明它确实会关闭主开关，Ku。在没有细胞的情况下，Ku的快速通道在DNA被复制之前和之后都是活跃的。

由于端粒实验没有告诉团队关于快速和缓慢的路径之间的竞争，Arnoult接下来使用了分子工具来比较活细胞和没有细胞的修复。她把被称为CRISPR的DNA剪刀和用于修复的荧光蛋白的基因结合在一起，这样她就可以以特定的方式切割DNA，并从随后的颜色中看出这条路是如何修复的。她还分析了所有发生的蛋白质相互作用。

这些实验表明，CYREN直接附着在Ku上以抑制快速通道，这取决于时间(在DNA复制之前或之后)，以及DNA断裂的类型(例如，平滑与锯齿状)。它的活动甚至可以调节速度与慢速维修的比率。

“我们的研究表明，CYREN是一个重要的dna-反应路径选择的调节者，”Karlseder说，他是萨尔克的唐纳德和达琳希利主席。“这项研究还指出，有可能在癌细胞中引入DNA损伤，并利用CYREN阻止它们进行修复。”