资料来源：

加州大学洛杉矶分校（UCLA），健康科学系

摘要：

一项新的研究揭示了耐药黑色素瘤易于受到一类称为MAP激酶（MAPK）-靶向抑制剂的药物的影响的机制。通过确定这些机制，科学家发现，患者的治疗益处可能源自于在一类称为DNA修复抑制剂的药物之后，MAPK抑制剂药物假期的一二次冲击。

UCLA的一项研究揭示了耐药黑色素瘤易于受到一类称为MAP激酶（MAPK）-靶向抑制剂的药物的影响的机制。通过确定这些机制，科学家发现，患者的治疗益处可能源自于在一类称为DNA修复抑制剂的药物之后，MAPK抑制剂药物假期的一二次冲击。在几个主要的亚型肿瘤（包括BRAF和NRAS黑素瘤）出现的研究结果可能会引起抑制耐药性发展的药物开发策略。

背景

大约有50%的晚期黑色素肿瘤通过BRAF突变的出现而生长，并且还有20%的肿瘤是由于出现了NRAS突变而出现生长的。这些突变推动了MAPK癌细胞的生长和存活途径。MAPK-靶向抑制剂，例如BRAF和MEK抑制剂，能够选择性地阻断关键的癌细胞驱动信号。然而，并非所有人的黑色素瘤都能够从MAPK-靶向的治疗中获得同等收益，并且最初的收益可能会随着时间的推移而减弱，因为肿瘤会对治疗产生抗性。

这样新的研究结果建立在UCLA David Geffen学院医学（皮肤病学）和分子及药物药理学教授Roger Lo之前进行的一项研究的基础之上。他的团队发现，抗药性黑素瘤肿瘤，类似于药物成瘾，会对MAPK-靶向治疗产生依赖，以保护其适应性。因此，当停止治疗时，就会出现撤退，并且肿瘤会有所减弱。Lo的团队开始寻找方法进一步削弱肿瘤，因为药物成瘾反应（可能仅仅从癌症增长速度的降低到癌细胞死亡）可以用于改善临床疗效。

最近的临床研究和病例报告显示，对于复发MAPK靶向抑制剂的患者，在有意的药物假期之后重新引用MAPK治疗方法可能会导致二次反应。这表明，在药物假期期间，患者的耐药性肿瘤细胞可能被药物敏感性肿瘤细胞所取代。与研究的共同第一作者Aayoung Hong和Gatien Moriceau一同，Lo假设，如果他们能够识别由MAPK抑制剂的撤回引起的关键肿瘤细胞过程，那么科学家就可以利用这些过程，通过现有或研究性药物在初步治疗停止之后立即引发最大程度的肿瘤细胞死亡。

方法

Lo的团队利用最先进的技术，全面分析治疗耐药性黑素瘤的细胞反应，无论是在MAPK治疗前还是在治疗后。

研究人员发现，MAPK治疗的戒断引发了MAPK信号的大量积累，使其被证明对肿瘤细胞具有压力。当这个水平足够高时，压力信号能够导致DNA损伤，然后引发一种称为parthanatos的细胞死亡形式。当Hong进一步增强MAPK信号以及肿瘤细胞中的DNA损伤时，她发现，她能够加强肿瘤细胞的死亡。这些研究结果表明，一直针对某些形式的妇科恶性肿瘤而部署的DNA损伤修复抑制剂可能再次证明可有效治疗抗药性黑色素瘤。

此外，研究提出，耐药性癌症可能从最初旨在降低其适应性的药物中获得了它们自然选择的“适应性”。Moriceau称，科学家们非常鼓励查看他们是否能够缩小小鼠多种类型的抗药性黑色素瘤。

影响

仅美国今年就将诊断出87000例新发黑色素瘤病例，并且预计会有9500多人因此病死亡。

研究结果可以促进利用MAPK抑制剂成瘾机制的创新疗法及新的临床研究的开发。Lo说，目前，研究人员正在研究如何设计适应不断变化的癌症脆弱性的旋转疗法。