资料来源：约翰霍普金斯医学院

摘要：

科学家们称，他们在实验室培育的人类气管细胞具有初步证据表明，一种浓缩的香烟烟雾触发了细胞内所谓的“表观遗传”变异，这与肺癌发展的最早阶段相一致。

约翰霍普金斯Kimmel癌症中心的科学家称，他们在实验室培育的人类气管细胞具有初步证据表明，一种浓缩的香烟烟雾触发了细胞内所谓的“表观遗传”变异，这与肺癌发展的最早阶段相一致。

表观遗传过程本质上是控制蛋白质生产的基因潜在遗传水平的，但是不涉及基因DNA底层结构的变化。这种表观遗传变化的一个例子是甲基化——当细胞将微小的甲基化基团添加到基因DNA序列的起始区域，往往会抑制基因的激活。

“我们的研究表明，通过香烟烟雾敏感气管细胞处理的细胞的表观遗传变异会产生已知的导致肺癌的基因突变，”约翰霍普金斯Kimmel癌症中心癌症研究的Virginia 及D.K. Ludwig荣誉教授兼肿瘤学教授Stephen Baylin表示。科学家们的实验细节发表于9月11日出版的《癌症细胞》中。

二十年来，科学家们已经知道了一些促进肺癌生长的遗传原因，包括一种称为KRAS的基因的突变，据Baylin称，这种基因突变出现在三分之一的具有与吸烟相关的肺癌的患者体内。正常细胞经历慢性应激时也会发生遗传和表观遗传变化，例如数十年接触香烟烟雾及其内容物所引起的反复刺激和炎症。

Baylin和约翰霍普金斯大学的科学家兼本研究的第一作者Michelle Vaz博士怀疑，表观遗传变化的相互作用可能在正常肺细胞发展成癌症时出现，但是Baylin称，这种变化的时间是未知的。

为了创建烟草烟雾对细胞产生的影响，Vaz、Baylin和他们的同事开始用人类支气管上皮细胞进行他们的研究，并且在实验室培育它们，支气管上皮细胞位于肺部气管。15个月来，科学家们每天都用一种液态香烟浸润细胞，他们称这就相当于每天吸食一到两包香烟。

科学家们记录了接触烟雾的细胞在10到15个月内的分子和基因变化，科学家们称这些变化可能类似于吸烟20到30年，并且将这些变化与那些没有接触过液体烟雾的支气管细胞的变化进行比较。

经过10天的烟雾暴露，科学家们发现细胞内对应于所谓的活性氧的DNA损失总体上有所增加。活性氧，也称为自由基，是典型的含氧化学物质，据了解存在于香烟烟雾中，并且会导致细胞内的DNA损伤。

在十天至三个月的时间内，接触烟雾的细胞中称为EZH2的酶的量增加了两到四倍，这种酶能够抑制基因的表达。Baylin和其他科学家已经发现，EZH2和其影响会在基因起始位点优于正常的DNA甲基化。

EZH2酶的水平增加之后，他们的水平会逐渐停止，然后，科学家们发现，一种称为DNMT1的蛋白质增加了两三倍，这种蛋白质含有通常抑制细胞增长的多种肿瘤抑制基因“初始”位点的DNA甲基化。当这些基因被灭活之后，能够阻止细胞不受控制地生长的屏障就被清除了——而这是癌症的一个标志。

控制许多其他细胞过程的其他基因的宿主在接触烟雾之后并没有展示出类似的异常DNA甲基化。

Baylin称，某些控制细胞增长的基因在生命某个阶段会周期性地减少，包括胚胎发育过程，生物快速生长和发育。这些基因通常能够在细胞需要停止生长时激活，并且使细胞成熟。慢性接触香烟烟雾，正如许多人类癌症所指出的，往往会阻止这些细胞突变基因正常激活，Baylin称。

在六个月结束时，EZH2和DNMT1酶的量在接触过烟草的细胞中逐渐减少。然而，这两种甲基化调节酶的影响在10至15个月时仍然能够看到，科学家们在这里发现在接触过香烟的细胞中数百个基因的表达有所减少——其中有许多基因是关键的肿瘤抑制基因，例如BMP3、SFRP2和GATA4——并且已知在吸烟相关的肺癌中突变的KRAS癌基因信号出现了五倍以上的增长。

然而，KRAS基因本身并没有出现突变，而且在15个月的接触香烟烟雾期间癌症抑制基因也没有出来突变。Baylin称，如果基因在无烟环境下正常激活，那么这些异常的甲基化和基因灭活会阻断KRAS信号的增长。

科学家们还发现，表观遗传和遗传事件的时间可能是肺部发展的关键。他们通过将突变插入六个月以来接触香烟烟雾冷凝物的细胞DNA中的KRAS基因，以及那些接触香烟烟雾冷凝物15个月的细胞DNA的KRAS基因中。科学家们发现，插入的突变仅仅在15个月的细胞内将细胞转化为癌细胞，在这些细胞内，甲基化已经完全建立，而在接触六个月的细胞中并未建立。

Vaz和Baylin称，该结果表明，由慢性香烟烟雾接触引发的早期表观遗传变异可能会随着时间的推移而出现，并且令气管细胞对引发癌症的突变越来越敏感。

他们称，吸烟者完全可以通过戒烟来降低患癌风险，并且越早戒烟，患肺癌的风险就越低。他们对癌症基因阿特拉斯小组之前进行的研究的数据进行的分析表明，那些戒烟10年以上的吸烟者，其异常甲基化水平低于那些没有戒烟的人。

具有比正常人更高的患肺癌风险的人可以使用去甲基化药物，他们称，例如那些因早期阶段的疾病而进行过手术的人。这些药物目前用于某些类型的癌症的临床试验，并且是一种前白血病症状的标准治疗。

科学家们警告称，他们的模型，与任何实验室模型一样，可能无法准确模拟人类在长期吸烟时发生的情况，但是他们称，这是了解可能在细胞早期转变为肺癌细胞时发生的表观遗传转化过程的第一步。

科学家们还不清楚他们的模型是否应用于吸食电子香烟或其他香烟形式的人，因为他们的研究使用的是通常存在于传统香烟中的冷凝物。