说起 Glybera（格利贝拉），总忍不住唏嘘感叹。

5 年前，它成为西方世界第一个上市的基因制剂，给基因疗法市场带来一场爆发式投资热潮。Glybera 的适应症是一种超级罕见的疾病——脂蛋白酯酶缺乏症（LPLD），由荷兰 UniQure 公司（前身是阿姆斯特丹分子治疗公司，1998 年从阿姆斯特丹大学独立出来）开发。

2012 年 10 月，Glybera 获得欧盟药物管理机构批准。2014 年，Glybera 正式上市。2017 年 4 月，即将迎来上市期限（10 月 25 日）之际，UniQure 却对外宣布，将不再申请延期。这意味着，这一艰难问世的药物即将退出市场！

为什么 Glybera 会黯然退市？

Glybera 借助一种腺相关病毒（AAV）将产生功能性脂蛋白脂肪酶的基因递送到患者骨骼肌，大大降低患者胰腺炎的发病率，且可以放松饮食限制、提高生活质量。值得注意的是，Glybera 的临床数据并未达到主要终点，且证实其持续性的数据也不充足。Glybera 可以减轻胰腺炎发作，但是不能彻底治愈。为了获得上市许可，UniQure 历时 3 年并进行了 4 次尝试。

现在，Glybera 却面临退市的困境。究其原因，多与定价太高、市场需求受限两大因素有关。Glybera 针对的适应症过于罕见，发病率约为 1 /100 万而且误诊率较高。更打击的是，Glybera 平均一次疗法费用高达 100 万美元，“一针百万”的定价无疑超出了患者所能承担的范畴。上市至今只有一位患者接受了该药治疗。虽然德国 DAK 医疗保险公司对其报销了 90 万美元，但对于保险公司而言这也是较大的负担。

据悉，Glybera 将提供给保健品营销伙伴 Chiesi Farmaceutici，在上市期限到期前以低廉的价格出售。

GSK、Spark 对基因疗法的支付改革 

Glybera 的黯然退场不得不让其他处于临床后期的基因疗法慎重思考“支付能力”这一关键问题。2016 年 5 月，葛兰素史克公司（GSK）的 Strimvelis 在欧洲上市，成为全球首个用于治疗儿童腺苷脱氨酶重症联合免疫缺陷（ADA-SCID）的基因疗法。它的治疗机理类似于 CAR-T，在体外借助携带有腺苷脱氨酶的逆转录病毒引入患者干细胞内，再将改造后的干细胞再回输至患者体内。

不同于 Glybera 的坎坷，Strimvelis 历时 6 个月就通过了监管审批。但是，GSK 对 Strimvelis 的定价却同样迟疑。直至 2016 年 8 月，GSK 才对外正式宣布 Strimvelis 售价为 59.4 万欧元（650000 美元）。GSK 在支付方式上做出了改革，采取分期付款模式并保证无效退款。

理论上，Strimvelis 只需要治疗一次就可以实现永久性治愈。所以，相比较传统的干细胞移植和一年价格高达 400000 美元的酶替代疗法，其实 Strimvelis 并不算太贵。在意大利，专科药都配备有无效退款的制度。许多癌症药物一旦未达到临床效果，制药企业将需要补偿患者部分或者全部的药物费用。

今年 5 月，Strimvelis 迎来第一位治疗患者。这位儿童患者将在 GSK 目前唯一的治疗中心、位于米兰的 San Raffaele 医院接受治疗。Strimvelis 需要在配备有骨髓移植等专业的机构开展。患者利用跨境医疗条款前往意大利接受治疗，由自己的国家支付昂贵的治疗费用。

除了 GSK，Spark Therapeutics 公司也是基因疗法市场的有力角逐者，旗下的夜盲症基因治疗产品 SPK-RPE65 已经完成临床Ⅲ期，且结果喜人，同时乙型血友病基因疗法产品 SPK-9001 也在临床中期获得了理想的数据。

Spark Therapeutics 计划在每个欧洲国家都设立一个或多个医疗中心。对于支付，Spark Therapeutics 提出新的方式：第一年患者支付一定的预付款，如果 20 年后基因疗法依然有效，患者将补全治疗费用。Spark Therapeutics 的 SPK-RPE65 有望成为首个在美国获批上市的基因疗法。

Glybera 的失利并不意味着一百万的定价对于所有基因疗法而言都太高了。但是，基因疗法商业化之路显然还有很多挑战。如何在为患者带来福利的同时确保公司的盈利？这是一个解决难题。

参考资料：After Glybera's withdrawal, what's next for gene therapy?