【新闻事件】：今天罗氏宣布其VIII号凝血因子模拟物emicizumab (ACE910)在一个关键三期临床中达到试验终点。在这个有109人参与叫做HAVEN 1的试验中，一周一次皮下注射emicizumab比标准疗法旁路凝血制剂减少流血次数，到达试验一级终点。试验二级终点包括关节出血、病人自身病史比较等也都达到统计显著。试验中发生4例血栓事件，但都得到有效控制，其中两人重新使用emicizumab。四例血栓全部发生在同时使用emicizumab和旁路疗法的病人。

【药源解析】：血友病是一种严重的凝血障碍遗传疾病，其中A型血友病占多数，每5000新生儿有一例。这类病人先天缺少VIII号凝血因子，50%病人这个因子活性低于正常人的1%。60年代以前只能通过输血治疗，患者得血液传染疾病风险很大，当时也没有有效的HIV、HCV药物。后来发现的凝血因子富集物和重组VIII因子大大改善病人生活质量。但病人仍需每2-3天静脉输入VIII号凝血因子，负担很大，尤其是儿童。另外长期输入VIII号凝血因子会产生中和抗体，令这个疗法失效或疗效不够，这时需要使用可以绕过VIII号因子的所谓旁路凝血制剂。

VIII号凝血因子的功能是把IXa和X因子拉到一起，从而激活X号因子。Emicizumab是IXa和X因子双特异抗体，功能上和VIII号凝血因子类似。但emicizumab半衰期要长得多，只要每周注射一次，而且是皮下给药，患者负担小很多。Emicizumab是由日本中外制药发现，现与罗氏旗下基因泰克合作开发。在早期的小型临床试验中这个药物完全控制出血，并没有血栓事件，被认为是颠覆性进展，因此获得FDA突破性药物地位。但今年公布的结果显示在更大的三期临床中确实出现严重血栓事件，但似乎都可以有效控制。

因为血友病的发病机理清楚，即缺少凝血因子，所以适合基因疗法和RNA疗法。百健和BioMarin都有晚期基因疗法在研药物，而赛诺菲今年参与了Alnylam siRNA药物fitusiran的开发。沙尔和诺和诺德的已有产品因有黑框警告面临这些新产品的挑战。

底物合成时间和化学反应发生地点对保证生物过程秩序很重要。空间选择性可以代替化学选择性，令生命运作成本下降（否则需要更多DNA内存），当然也可能提高药物治疗窗口。早期药物的空间选择性主要来自偶然发现，如质子泵抑制剂只在酸性环境下代谢活化、他汀系统暴露有现但在肝脏蓄积。后来有了理性设计药物如用于胃肠道疾病的季胺盐（无法进入系统）、近来靶向肿瘤组织的ADC和CAR-T。双特异抗体和小分子PROTAC则选择性地把能和他们结合的两个反应物撮合在一起，非诚勿扰。去年FDA批准了第一个双特异抗体药物blinatumomab，但PROTAC尚无上市药物。