研究方法

为此，美国塔夫茨药物开发研究中心(TuftsCSDD)与15家大中型制药公司和CRO公司合作，收集2010至2013年间836个I期-IIIb期或IV期的全球临床试验方案，以了解如何管理和减少计划外的大量花费以及因对已定稿方案做重大改变而导致的研究推迟情况。分析基于836个临床试验方案中的984个修订中随机选择了136个方案修订。另外研究人员还选择了2015年1月至5月间，52个新的正在进行的试验方案，估计因实施方案修订而发生的直接费用。具体见表1。


表1：研究方案和修订数据队列

研究结果

TuftsCSDD发现，全部836个试验方案中，有57%经历了至少一次的实质性修订，平均每个方案有2.1次实质性修订，其中31个方案修订次数超过5次。另外，I期和II期方案的平均修订次数分别是2.2和2.3次。

所有实质性修订中，45%被参与的公司视为“部分”或“完全”可以避免的。可以避免的修订包括：方案设计缺陷、叙述前后不一致以及入组标准不可行。这类修订在2010年的研究方案中比例高达33%。另外，每3个实质性修订中就有1个被定义为“完全不可避免”，包括生产上的变化和监管机构要求的修订。见图2。


图2：可避免的和不可避免的修订的分布

实质性修订大多数发生在入组时（62%），其中23%发生在首名受试者第一次用药前。15%的实质性修订发生在停止入组后。就修订发起人而言，74%由申办方发起，20%是因为监管机构的要求而进行的，另外有6%是由于主要研究者的原因。

修订使得研究时间延长，整体研究持续时间和用药周期分别平均增加了18%和64%。平均来看，与没有修订方案的研究相比，发生至少1次实质性修订的研究持续时间要长3个月（580天vs490天）。

从成本来看，修订后的研究方案通常比未修订前实际筛选和入组患者数明显增加。另外，实质性修订的实施需要花费成本，II期和III期方案的1次修订所涉及到的直接费用中位值分别是14.1万（n=23）和53.5万美元（n=21），见图3。


注：所有数值均为中位数且仅反映本研究结果

表3：与实质性修订实施直接相关的成本因素

（单位：美元）

讨论

实质性修订既会产生预期的后果，也会出现意外的研究延误。实施修订后，实际筛选和入组的受试者数量比计划的有明显减少。然而，研究周期所需的时间却显著增加，这主要与两个因素有关：修订本身的问题（如：方案可执行性差导致的时间拖延），以及因方案修订而造成的时间拖延。所以，虽然实质性修订会对筛选和入组起到积极的作用，但也会造成更长的用药周期和更高的费用。

本研究显示，一个典型的修订会增加65天的研究周期（中位值）。增加的时间里，46%用于执行所需要的改变。而总时间表的43%与获得高管层以及伦理委员会批准相关，以获得修订的最终方案的授权和恢复患者的入组。

方案修订后，减少了筛选和入组的患者数，这无疑可以抵消部分因方案修订而增加的成本。研究结果确定，III期研究的一项实质性修订的成本的中位值是53.5万美元，比最初预期的要高。这个数字仅反映直接成本，而且因为参与调查的公司只报告了部分成本，这个数字并不完整。

修订方案导致的最高的直接成本是变更供应商合同以及额外支付给伦理委员会的费用。与药品供应和研究人员相关的费用增加很少。而因此增加的间接成本无疑远高于直接成本。根据最近TuftsCSDD估算的成功开发一个新药的费用（直接成本加上与临床开发的人力和设施相关的成本），研究人员估计，实施一项III期研究方案的实质性修订导致的间接成本的总数比直接成本高3-4倍。

值得注意的是，方案修订延长了临床研究持续的时间，最大的代价是推迟了药品上市的时间。

很多公司都已经意识到，应减少大量修订方案这一趋势。包括参与本次研究的公司在内的不少公司，自2013年开始，已经建立了新的流程和内部机制，用来提高方案的可操作性，并加速开发计划的知情和研究设计决策。

参与本次研究的公司还报告，它们已经提高了定期监测修订和判断修订原因的能力。其中半数公司表示，会为可能的方案实质性修订做预算，这些应急费用将有助于更有效的评估成本和管理计划外的费用增加。

要减少可避免的方案修订，需要对上游的研发计划和方案设计进行关键改进。目前越来越多的公司采用预测性的分析，以在早期决策阶段设法减少方案修改频率。

针对方案修订开展后续研究，包括评估方案修订执行对时间影响，对研究中心执行效率颗粒度分析，以及了解参与研究的受试者的经验。也在探索各个国家不同修订的原因并预测和避免。今后还希望能够探索各个国家的方案修订原因，如何预测和避免修订。可能需要收集更详细的可避免的修订的主要原因的数据，并比较申办方和CRO公司在试验管理执行上的不同之处。

当前的药物开发环境有着更高的风险、更低的效率和更高的投资。减少可避免的方案修订，可以节省时间和费用，意味着资源的重新分配，并推动研究更高效的执行。