三十多年前，TerryRosen和JuanJaen相识于密歇根大学，当时Rosen还在读大学，他们的友谊开启了他们在医疗领域创业的传奇。

Rosen和Jaen在密歇根大学获得博士学位之后，一开始并没有进入同一家公司。在后来的不断交流和沟通中，他们都看中了位于南旧金山的Tularik，于是他们最终在关注癌症、炎症和代谢类疾病药物研发的Tularik相会。



TerryRosen（右）和JuanJaen（左）

2004年，制药巨头安进斥资13亿美元收购了Tularik，Rosen出任药物研发副总裁，而Jaen选择了离开，并加入了自身免疫性和炎症性疾病药物研发公司ChemoCentryx。

2013年，已经在制药领域打拼30年的Rosen和Jaen决定创业。

发家之路

当他们决定创业的时候，他们并没有好项目，也没有属于自己的专利技术。但是他们有一个寻找项目的标准，『那些被证实，但是又没有吸引太多注意力的研究成果。』

2013年初，Rosen花了大量时间梳理已经发表的研究论文，并与科研机构里的大牛进行广泛而深入的交谈。当时，肿瘤免疫治疗的研究正处于全面爆发阶段，免疫治疗被《科学》杂志评选为年度十大科学突破之首。研究人员对免疫治疗寄予的希望可见一斑。

在凯鹏华盈（KleinerPerkinsCaufield&Byers，简称KPCB）BethSeidenberg的支持下，Rosen和Jaen决定开发针对调节性T细胞（RegulatoryTcells，简称Tregs）的小分子免疫治疗药物。二人联合创办的FlexusBiosciences应运而生。


但是在这个创业需要诺贝尔奖得主和学术大牛等领军人物『站台』的时代，缺少技术人才让本来就没有专利技术的Flexus雪上加霜。好在Seidenberg及时将Flexus介绍给了免疫治疗巨头Celgene。当时正在找项目的Celgene毫不犹豫的与KPCB联手，给Flexus注入了1300万美元A轮资金。

随后，YujiroHata从被安进以103亿美元收购的OnyxPharmaceuticals离职，加入Flexus，并担任首席运营官。Flexus还将Incyte（$INCY）的首席科学官JordanFridman招到自己麾下，担任Flexus的首席科学官。由于Fridman在Incyte时，主要负责癌症免疫治疗药物IDO-1抑制剂的临床研发。Incyte还将Flexus告上法庭，因为Flexus后来就是靠一种IDO-1抑制剂发家。


TerryRosen、JuanJaen、YujiroHata、JordanFridman（从左到右）

在Fridman的带领下，Flexus很快便搭建了针对Treg细胞的药物研发平台。在Treg细胞候选的10余个靶点中，筛选出3个药物靶点，作为主要研究对象，这其中就包括IDO-1靶点。2014年7月，Flexus又获得了2500万美元的B轮融资。

2015年2月，BMS斥资12.5亿美元买下了Flexus还处于临床前阶段的IDO-1抑制剂F001287，和整个IDO/TDO研发平台。

IDO和TDO是分解色氨酸（tryptophan）的两种酶，在多种肿瘤细胞中表达。这两种酶可局部降解色氨酸，钝化免疫系统的肿瘤监视作用。肿瘤细胞及特定类型免疫细胞利用该机制限制抗肿瘤免疫反应。研究表明，针对这两种酶的特异性抑制剂，具有治疗多种类型肿瘤的潜力。

作为继PD-1和CTLA通路之后一个最重要的研究热点，IDO/TDO是一个在癌细胞中广泛存在的信号通路。研究表明IDO和TDO抑制剂结合免疫治疗药物（PD-1抗体）使用，可以显著提高治疗效果。因此，有很多巨头涉足该领域。



BMS收购Flexus的IDO/TDO业务，在业界引起了不小的震动。毕竟这家公司从一无所有开始，仅仅拿了两轮累计3800万美元的融资，成立时间又只有17个月。这足见制药界对IDO/TDO抑制剂的重视。

重振河山

被BMS收购后，Flexus还有剥离出的其他产品线和研发团队。经过再三考虑之后，剩下的Flexus更名为FLXBio，似乎就是FlexusBiosciences的缩减版。


从FLX的官网来看，FLX目前还有三条产品线。两个未公开的癌症免疫治疗项目，一个在研发中，一个已经进入临床前；还有一个靶向治疗药物FLX925，该药物已于去年8月份进入临床I期试验。


FLX925是安进公司研发的癌症靶向治疗药物，FLX925是FLT3和CDK4/6的靶向抑制剂，目前的适应症是急性髓细胞性白血病（AML），FLX925通过选择性作用于FLT3和CDK4/6，抑制癌细胞的生长。不知是从何时开始，Flexus从安进获取了FLX925的全球权利。

由于FLX925在临床前良好表现，并且已经顺利进入临床I期。今年5月，FLX获得Celgene和KPCB的5000万美元的B轮投资，截止本轮融资FLX累计融资金额超过7900万美元。

据了解，除了急性髓细胞性白血病以外，由于CDK4/6通路在多种癌细胞的生长中都起到关键作用，因此FLX925还具备治疗其他癌症的潜力。

目前，Flexus的联合创始人Rosen和Jaen已经离开FLX，重新创办了另一家癌症治疗公司。Fridman留在FLX继续担任首席科学官。

另立门户

离开Flexus的Rosen和Jaen也没有闲着，据悉他们在2015年联合成立了一家癌症治疗公司ArcusBiosciences，Rosen担任CEO，Jaen负责药物的研发工作。但是到目前为止Arcus还处于半隐蔽状态。


2014年，制药公司BMS与Merck的两款PD-1抗体药物相继获批上市；今年5月18日，FDA又批准了罗氏的PD-L1抗体用于治疗膀胱癌。标志着癌症治疗已进入免疫治疗时代。美国耶鲁大学教授、免疫治疗领域大牛陈列平教授认为PD-1/PD-L1抗体正在成为最好的抗癌药。

尽管目前基于免疫检查点的免疫治疗已经在癌症治疗中大显神威。但是，Rosen同时也看到，还有很多人对免疫检查点抑制剂药物不响应。关于这一点，目前业界已经形成共识，陈列平教授也曾经表示，肿瘤免疫逃逸的机制不只一种，我们看到的只是冰山一角，还有许多机制仍有待我们发掘。

对于癌症的免疫响应而言，每一个免疫响应信号通路都存在治疗机会。Rosen将这些治疗机会叫做治疗节点。其中最关键的治疗节点包括激发免疫原性的癌细胞死亡、激活树突细胞、解除免疫抑制，以及直接激活效应免疫细胞（T细胞和NK细胞等）。

目前Arcus有几款药物正在研发中，例如恢复T细胞和NK细胞活性和功能的药物，以及促进这两种细胞繁殖的药物，预计在一年到一年半之后会进入临床研究。Arcus的投资方有Celgene和诺华。

另寻出路

同样是为了提高癌症患者自身的免疫水平，Flexus的前首席运营官YujiroHata却选择了另一条鲜为人知的路。同样在2015年，Hata联合JeffreyHager创办了IDEAYABiosciences，意欲借助癌细胞的『协同致死』机制治疗癌症。


本月初，IDEAYA宣布获得了包括5AM、Celgene、诺华和药明康德投资的4600万美元A轮。

『协同致死』效应发现于100多年之前，当时的科学家们在黑腹果蝇（Drosophilamelanogaster）实验中发现一种现象，如果有两个基因同时发生了突变，就有可能会带来致死性的结果。

于是科学家就想能不能利用这个效应治疗癌症，因为肿瘤就携带大量基因突变，但是这些已经存在的突变之间不存在『协同致死』效应，当然理论上肯定有癌细胞发生了『协同致死』效应的基因变异，只不过它们已经死去了。因此，研究人员就想找到跟癌细胞中已经基因突变具有『协同致死』效应的基因，然后用药物阻断目标基因的表达，或者信号的传递。


『协同致死』效应

1997年，来自弗雷德?哈金森癌症研究中心的StephenH.Friend研究团队，成功把『协同致死』效应带入癌症治疗领域。十七年后的2014年，FDA批准阿斯利康的olaparib胶囊用于治疗携带BRCA基因突变的晚期卵巢癌，它是首个具有『协同致死』效应的单抗药物。Olaparib是DNA损伤修复酶PARP的抑制剂。

由于癌细胞高速增殖过程中会出现大量DNA断裂，对于携带BRAC基因突变的患者而言，BRAC修复通路已经被阻断，Olaparib又阻断了PARP通路，DNA得不到及时修复，癌细胞只能裂解死亡。同时，因癌细胞死亡而释放的各种抗原又会激活人体免疫系统。

『协同致死』效应这种『一箭双雕』（杀死癌细胞、触发免疫系统）的能力，正是Celgene和诺华不遗余力追捧IDEAYA的原因。

尽管阿斯利康在『协同致死』效应这条路上已经趟出了一条路，但是这条路仍旧充满杀机。因为目前还没有在人体内找到比PARP和BRAC这对『冤家』更有效的『协同致死』基因。如何寻找具有『协同致死』效应的基因，也是癌症治疗领域目前研究的热点。

Hata在接受FierceBiotech采访时表示，IDEAYA将借助CRISPR/Cas9等基因编辑工具寻找具有『协同致死』效应的基因。他们初期的研究会主要集中在非小细胞肺癌，以及结肠直肠癌、前列腺癌、乳腺癌和卵巢癌等。

Hata表示，目前IDEAYA已经找到了两个小分子药物。本轮的4600万美元融资，将支撑这两个药物的临床前研究。预计它们最快将在2019年进入临床试验。Hata认为，诱发『协同致死』效应的药物，可以改善肿瘤的微环境，弥补现行免疫治疗的缺陷。因此在未来的癌症治疗中，联合治疗将成为治疗的金标准。因此，可以预见，IDEAYA将于Celgene和诺华之间开展大量的战略合作。

从上个世纪末到本世纪初，各大药企在免疫治疗的免疫检查点抑制剂领域展开了激烈的竞争。免疫检查点抑制剂的良好治疗效果，也让人们逐渐忘却最开始那个问题，『肿瘤究竟是如何从免疫系统的监控中逃逸的？』

TerryRosen他们的创业经历表明，在一个研究领域火热的时候，作为创业者要做的也许不是想着如何锦上添花，而是带着现存技术的问题，再回到最初的出发点，看看还有没有其他的答案，或者补充。